第二节 放射性肺损伤
一、定义和发生率
肺是放射敏感器官，在胸部肿瘤的放疗中是剂量限制性的主要器官。动物实验资料显示肺的分割照射α/β值为2.5～4.5 Gy，人类临床资料推导的α/β值为1.5～3.3 Gy，这表明肺是较典型的后期反应组织，有较大的修复能力。肺的放射性损伤以发生的时间来分类主要有两种形式：早期损伤和后期损伤。早期损伤通常称为急性放射性肺炎，常发生在放疗开始后的1～3个月以内。实际上，放射性肺炎的名称并不准确，因为它并不是由细菌、病毒或其他病原体引起的一种炎性反应，因此近年来的文献多称其为放射性肺病。后期损伤通常称为放射性肺纤维化，常发生在放疗后3个月以后。
胸部肿瘤放疗中放射性肺损伤发生的概率各家报道的结果各不相同，原因主要是对损伤的标准不统一。对于急性放射性肺病，若以出现急性明显的临床症状为标准，则发生率为5%～10%;若以胸部X线片出现急性放射性肺病的表现为标准，则发生率为5%～20%。对于后期放射性肺纤维化，若以临床症状为标准，则发生率为1%～5%;若以胸部X线片的表现(肺的纤维条索状改变)为标准，则发生率为40%～60%;若以胸部CT的表现(肺组织的密度增加)为标准，则发生率高达70%～90%。由此可见，即使有影像学上的放射性肺纤维化表现，大多数患者并无临床症状。
二、放射性肺损伤的发生机制
对放射性肺损伤发生的机制目前尚未完全明确，但已有的认识和观点基本一致。放射性肺损伤的靶细胞主要有两种，即Ⅱ型肺泡细胞和肺毛细血管/微血管的内皮细胞。Ⅱ型肺泡细胞是靶细胞的结论主要基于下述实验和观察：①受照射以后，形态学最早出现改变的就是Ⅱ型肺泡细胞。②肺泡表面活性物质的改变要早于肺泡内渗出，而这些活性物质是由Ⅱ型肺泡细胞所产生的，用以维持肺泡的张力，在受照射后它的反应最快。在放疗后数小时，肺泡内表面活性物质会暂时增加，持续约1周，以后逐渐降低。表现为细胞内含有的表面活性物质的小体减少，最终这些细胞剥脱到肺泡腔内。表面活性物质的减少使肺泡的表面张力发生改变，肺泡的顺应性降低，从而发生急性肺泡内渗出。③放疗后数周，支气管肺泡灌洗液中磷脂酰胆碱含量降低。肺毛细血管/微血管内皮细胞为放射性肺损伤靶细胞的结论则来自肺的病理形态学观察，这些内皮细胞的变化在放疗后数天即出现。
放射性肺纤维化也是因照射损伤了上述2种靶细胞及肺实质和间质内其他细胞所致。在照射后肺实质细胞死亡并逐步由纤维结缔组织所取代，而该过程是如何被启动和完成的尚不完全清楚。研究显示，许多细胞因子(包括生长因子)在其中起了非常大的作用。由细胞因子介导的多种细胞之间的相互作用启动和推进了纤维化过程。在放射后数小时至数天中，许多生长因子和抑制因子相继产生，包括转化生长因子(TGF-α，TGF-β)、上皮生长因子(EGF)、IL-1、IL-6等。产生上述因子的原因主要是放射损伤了Ⅱ型肺泡细胞、肺泡巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞，可能还包括Ⅰ型肺泡细胞。TGF-β是近年来研究较多的一种生长因子。在肺癌的放疗中，从患者的支气管肺泡灌洗液中发现TGF明显增加。有研究显示，监测患者血清中TGF-β的水平能预测有症状的放射性肺损伤发生的可能性。
三、病理生理变化
1.早期变化从病理组织学的变化来看，肺组织即使接受数个Gy的照射就会发生改变。目前所描述的照射后肺的病理改变多来自于实验动物，少数来自于人类。肺组织在分次照射后的急性阶段，最早的病理变化是肺实质和间质的充血，肺泡水肿，肺泡内大量蛋白性物质渗出，导致气体交换明显受阻。炎性细胞浸润，肺泡上皮细胞从肺泡脱落。放疗几周后，肺间质水肿消失，胶原纤维沉着，造成肺泡间隔变厚。这些病理变化会在数周或数月后消失。上述病理改变的严重程度与肺组织受照射的体积、分割剂量和照射的总剂量有关。毛细血管内皮细胞的变化出现在照射后数天到数周，细胞出现多行性，空泡化，从血管壁上脱落，使得血管基底脱落，诱导血栓形成，或形成血栓和细胞碎片复合物，导致血管阻塞。这些变化与照射剂量有关。
2.后期变化照射6个月后，肺放射性的改变是肺纤维化的逐步发展，肺泡间隔弹性纤维和胶原纤维逐渐沉积并使之增厚，肺泡缩小塌陷，代之以纤维结缔组织。血管壁上也有胶原纤维沉积，导致血管壁增厚并使得管腔狭窄、阻塞。
四、临床表现和诊断
(一)急性放射性肺病
1.临床症状和体征急性放射性肺病临床表现的严重程度主要与受照射肺组织的体积和剂量有关。症状出现的时间一般在放疗开始后的1～3个月内，也有较少数患者症状出现得更早些。目前由于全身化疗的广泛应用，在化疗后进行胸部放疗的患者，放射性肺病常可以在放疗中或放疗即将结束时出现症状。早期的临床症状为低热、干咳、胸闷等非特异性呼吸道症状。较严重者表现为高热、气急、胸痛，有少量痰，有时痰中带血丝。体检在受照射肺可闻及啰音，有肺实变的表现，部分患者有胸膜摩擦音和胸腔积液的表现。严重的患者出现急性呼吸窘迫、高热，甚至导致肺源性心脏病而死亡。大多数患者因急性放射性肺病致死的病例都发生在这一急性期。若患者能从急性期恢复过来，则将经历一个逐步发展的肺纤维化过程。在这一时期，临床上可无任何症状，或仅有少许症状如干咳等。
2.影像学表现肺照射后出现影像学改变的很常见，即使在没有临床症状的患者中也会出现。急性放射性肺病在常规X线片上表现为弥漫浸润样改变，其形状与照射野的形状基本一致。开始时较轻微，以后逐步发展为斑片状，或均匀一片。这些变化是由于急性肺泡内渗出和肺间质水肿所造成。胸部CT检查通常的变化为肺的密度增加。由于胸部CT扫描在区别肺的密度方面比X线片更加敏感，而且能显示出放射剂量越高，肺的密度增加越明显，因此更多采用胸部CT来诊断肺的放射性损伤。胸部CT改变主要有4种表现：均匀弥漫的密度增加，斑片状阴影，散在的实变，实变。
3.肺功能检测在放疗结束后的4～8周，肺功能一般不会有明显的改变。随着肺有效呼吸体积的减少，肺的慢性阻塞性改变逐步出现。气体交换能力受损，弥散功能变差，动脉低氧血。放射性核素检查表明，35%～45%的患者通气不足，肺灌输不足的情况远多于肺通气不足。肺功能检测显示有下列指标下降：第一秒肺呼出量(FEV1)、有效呼出量(FVC)、全肺活量(TLC)、有效肺活量(VC)和弥散能力(DLCO)。其中以弥散能力最能反映肺功能的损害情况。
(二)放射性肺纤维化
1.临床症状和体征肺的放射性纤维化进展较缓慢，呈隐匿发展，在放疗后1～2年趋于稳定。临床症状的出现和严重程度与受照射的肺体积和剂量有关，也与放疗前肺的基础状态有关。大多数患者无明显的临床症状和体征，或仅有刺激性干咳。少数患者有临床症状，特别是那些急性放射性肺病较严重的患者，表现为气急、运动能力下降、端坐呼吸、发绀、慢性肺源性心脏病、杵状指等。一般单侧肺受照射体积＜50%，症状不明显;若＞50%，则临床可出现症状，主要为气急，少数可发展到慢性肺源性心脏病，最后导致心力衰竭。
2.影像学表现肺组织受到照射后，即使没有急性放射性肺病的临床症状出现，在大多数患者的影像学检查中仍会出现肺的后期改变。放疗后1～2年，胸部X线片出现肺纤维化的表现，在肺的高剂量照射区有致密阴影，伴纤细的条索状阴影向周围放射。这些表现与照射野的形状基本一致，但也可超出原照射野的大小。肺后期纤维化的形状和照射野形状的一致性远不如急性放射性肺病时那样一致。肺纤维化的另一个明显改变就是肺呈局部收缩状态，即以照射野为中心收缩，使纵隔、肺门移位，横膈上抬。局部肺的纤维化使得其余肺有不同程度的代偿性气肿，受照射的胸膜可增厚。但是，肺纤维化造成的阴影和肿瘤的局部复发很难鉴别。胸部CT能显示出肺的纤维化和收缩的表现，但也不能和肿瘤的局部复发相鉴别。近期研究显示，MRI、PET对于肺纤维化与肿瘤复发的鉴别有一定的价值。
3.肺功能检测当小体积的肺组织受照射后发生纤维化时，由于其余正常肺组织的代偿，肺功能检查不会出现明显的改变。而当较大体积的肺组织受照射后发生纤维化时，常见最大肺活量和通气量下降，呼吸频率加快，以致每分通气量增加。上述肺功能损害一般不会好转，并持续缓慢进展。仅有很小部分患者的肺功能在放疗后改善，这是由于患者在放疗前肺肿瘤造成明显的肺功能损害如肺不张等，放疗后肿瘤退缩，肺功能得以改善，从而掩盖了放射性肺损伤所造成的肺功能损害。
五、治疗
最好的治疗措施是预防。制订合理的放疗计划，使得肿瘤组织受到尽可能高剂量照射的同时尽可能少地照射周围正常组织，是减少放射性肺损伤发生的重要保证。但是在临床实践中，由于个体差异和许多临床不确定性因素，损伤的出现仍不可避免。
由于有一定的凶险和致死性，因此积极治疗很重要。一旦明确为急性放射性肺病，须积极处理：①停止胸部放疗。②吸氧。③卧床休息，加强营养。④应用肾上腺皮质激素治疗，如每天地塞米松5～10 mg，症状严重时可加大剂量，连续应用2～3周，甚至4周。待临床症状改善后，逐步减少激素剂量，但不可突然停用激素。突然停药会导致症状的再次出现，并加重肺组织的损伤，症状严重时可能导致患者死亡。⑤由于胸部肿瘤如肺癌患者多伴有慢性阻塞性肺病，多伴有细菌感染，因此应同时使用抗生素，一般采用广谱抗生素，用药时间基本上和症状控制的时间一致。
对后期肺纤维化，目前尚无有效的治疗方法，对气急明显的患者，采用吸氧等对症处理。
六、与放射性肺损伤有关的因素
肺的放射性损伤与许多因素有关，在放疗方面有照射体积、照射分割剂量、照射总剂量和分割照射的间隔时间等，而在其他临床方面有患者放疗前的肺功能情况、是否伴有其他疾病和有无合用化疗或其他药物治疗等。
(一)放疗方面的有关因素
放射反应的严重程度或者说损伤的大小与受照组织的体积、照射的总剂量、分割剂量和总疗程等因素密切相关。根据现有资料表明，肺属于后期放射反应组织，在受到照射后对放射的损伤反应形式基本上遵循后期反应组织的反应规律。肺组织受到照射后的损伤和照射的肺体积密切相关，而分割剂量和总剂量等也明显影响肺的耐受量。
全肺照射的资料来自于全身照射和半身照射。全肺的单次照射耐受剂量为7 Gy(校正后的剂量)，TD5/5为8.2 Gy，TD50/5为9.3 Gy，TD90/5为11 Gy。减低剂量输出率可以提高肺的耐受剂量。全肺分割照射的资料来自于儿童肿瘤的照射。如对儿童Wilm's瘤的全肺照射，4周20次照射的TD5/5为26.5 Gy，TD50/5为30.5 Gy。年龄越小，晚期损伤越大。部分肺组织分割照射的剂量-体积关系则是临床实践中最常遇到的需要加以考虑的问题。Emami等根据临床资料文献总结了常规分割放疗(每次照射1.8～2.0 Gy，每天照射1次，每周照射5天)中的成人肺组织不同体积的耐受剂量，肺在受照射体积为1/3、2/3、3/3时的TD5/5分别为45 Gy、30 Gy、17.5 Gy，TD50/5分别为65 Gy、40 Gy、24.5 Gy。而Burman等应用Lyma's模型推导出的肺组织耐受剂量与Emami等总结的结果相似，TD5/5分别为45 Gy、25 Gy、17 Gy，TD50/5分别为64 Gy、35 Gy、25 Gy。
随着放疗设备的改进与更新，肺癌等胸部肿瘤的放疗多已进入三维适形放疗和调强放疗阶段。在三维放疗中，肿瘤组织受到更高剂量的照射，而周围正常组织的受照剂量降低，但是受照射的正常组织的体积较二维放疗中的体积为大，即以较大体积的正常组织来分散较高的照射剂量。此时，正常组织受照射体积和耐受剂量的关系，就难以从二维放疗中得到准确的资料。目前应用三维治疗计划系统DVH功能来研究体积-剂量关系是临床研究的一个热点。根据现有的临床资料及研究结果，V20是与急性放射性肺病发生的一个独立相关因素。在目前肺的三维放疗计划中，多采用V20作为评价治疗方案优劣的参数。当V20＜25%时，一般认为该计划能够接受。当V20为25%～37%时，则需要修改治疗计划，如改变照射野数、照射角度，采用非共面照射等，使V20降低。当V20＞37%时，则应放弃该治疗计划，而选择其他治疗。
分割剂量的大小与肺的放射性损伤密切相关。肺主要是后期反应组织，根据L-Q模式，每次的分割剂量越小，肺的后期放射性损伤越少，耐受剂量就越高。复旦大学附属肿瘤医院在20世纪90年代初进行的肺癌超分割放疗的临床研究显示，减少每次的分割照射剂量，能使肺的耐受剂量提高，而肺的后期损伤并不增加。照射的总剂量，特别是每周总剂量，主要影响肺的急性放射反应。分割照射的间隔时间也影响肺的放射性损伤，如果间隔时间太短，第一次照射产生的肺组织亚致死性损伤修复不完善，则放射损伤加重。根据实验动物和临床资料的数据，在临床实践中，分割照射的间隔时间应＞4～6小时。照射的总疗程不会明显影响肺的放射性损伤，只要照射的总剂量和分割剂量不变，总疗程的长短并不明显影响肺的放射性损伤。
(二)其他临床因素
1.照射前肺的基础状态如老年患者的慢性阻塞性肺病会使肺的放射耐受量降低，这些患者除容易产生急性放射性肺病和肺纤维化外，由于肺功能储备不足，因此若照射相同的肺体积，正常的肺能耐受，而慢性肺病的患者则不能耐受。
2.照射前患者伴随的其他疾病放疗前患者伴随的其他疾病也会影响肺的放射耐受性，如糖尿病、血管硬化所致血管损坏会使肺的放射耐受性降低，贫血患者的低血红蛋白血症也有影响。
3.年龄儿童的肺组织放射耐受性比成人差，而且照射肺必定要照射胸廓，因此放疗不但使儿童的肺发生纤维化，而且使胸廓的生长发育受到影响，使肺功能的损伤更明显。
4.全身化疗的应用在肺组织照射之前、以后或照射过程中，化疗的应用会影响肺的放射耐受性。特别是应用对肺有毒性的化疗药物如环磷酰胺、异环磷酰胺、丝裂霉素C、多柔比星、博来霉素、长春新碱等。
5.肺受照射的部位动物实验显示肺底部照射的耐受性差于肺尖部，原因可能是肺放射损伤的靶细胞分布不一，在肺底部可能更多些。临床资料显示放射性肺损伤的发生率在下肺的为70%，肺的其他部位为20%。
6.吸烟放疗过程中或之后继续吸烟，对肺的损伤会明显加重。医生应劝患者戒烟。
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