骨髓病理特点

（一）急性白血病

由于骨髓活检切片中的细胞形态不及骨髓涂片清晰，且切片又受到包埋的影响不能进行某些细胞化学染色，因此，对急性白血病的骨髓活检切片观察一般很少作亚型分类。

1.急性淋巴细胞白血病 骨髓活检切片显示骨髓增生极度活跃，白血病细胞弥漫性浸润，脂肪细胞明显减少甚至消失。原始淋巴细胞形态较规则，核质比例增高，胞核圆或卵圆形，常有裂隙折叠，核膜清晰易辨，染色质较粗，核仁较少，胞质量少，嗜碱性，间质常出血，可见弥漫性纤维化现象。

陈文杰等发现镜下所见白血病细胞染色质粗，核膜厚，或胞核呈现裂纹者多属于B细胞性的；染色质细，核膜薄，核呈扭曲状者多属于T细胞型。但应以抗T、B淋巴细胞单抗免疫组化检测为可靠。

2.急性非淋巴细胞白血病 骨髓活检切片多数呈增生极度活跃或明显活跃，少数可见增生正常甚至减退。白血病细胞常聚集在一起，呈灶性浸润，其间可见到少数散在的正常造血细胞。

（1）M1型以原粒细胞增生为主，偶尔掺杂有早幼粒细胞，胞质丰富，嗜酸，有丰富嗜中性细小颗粒。基本缺乏其他系或其他阶段粒系细胞。原始细胞中等大小，胞质极少，淡嗜碱性，胞质不见颗粒，胞核较圆或稍不规则形。核膜厚，染色质细致，核着色较浅淡，核仁1～2个或不易见到。有时本型与急性淋巴细胞白血病较难区别，需做CD13、CD34、CD33等髓系单抗免疫组化及过氧化物酶细胞化学检测确诊。

（2）M2型：M2型分为M2a与M2b两个亚型。①M2a型。除原粒细胞增多外，尚可见早幼粒细胞。早幼粒细胞胞质较原始粒细胞丰富，嗜酸性，可见较细致的嗜中性颗粒。近核侧胞质内可见浅染的高尔基器区，往往核稍偏一侧，核较圆或稍不规则，核仁清楚，染色质细颗粒状、稀少。②M2b型。以异常的中性中幼粒细胞增生为主，胞体大，胞质丰富，嗜酸性，有丰富的嗜中性颗粒，近核处一侧胞质常有类圆形浅染区，核偏一侧，呈半圆形或类圆形，有核仁，核染色质疏松、细致。呈现核幼质老的发育不平行现象，有的杆状核细胞仍可见明显核仁。原始粒细胞及早幼粒细胞可见，分叶核细胞极少。红系细胞和巨系细胞很少见。

（3）M3型：表现为大量异常的早幼粒细胞弥漫性浸润，胞质丰富嗜酸，嗜中性颗粒丰富，切片中不易见到Auer小体。胞核居中或偏位，不规则，染色质较粗；亦有数量不等中、晚幼粒细胞，但缺乏分叶核及杆状核粒细胞；红系细胞及巨核细胞极少见。

一般认为，骨髓活检切片中网状纤维增多的急性粒细胞白血病患者，治疗反应及预后均比未增多的病例为差。在中国人民解放军中医血液病研究所诊断的急性粒细胞白血病患者中未缓解期网状纤维增多率为20%。

（4）M4型：白血病细胞由幼稚粒系和幼稚单核细胞组成，粒系细胞主要是原始粒细胞及早幼粒细胞，其他阶段粒细胞极少。幼稚单核细胞多少不等，胞体大小似中幼粒细胞，不同的是胞质丰富，呈淡灰蓝色，不见嗜中性颗粒。核圆形、椭圆形、肾形或不规则形，核膜薄，染色质细致，丰富，分布均匀，核仁1～2个。如核仁嗜酸则是较典型的单核细胞。巨核细胞极少见。如嗜酸细胞相当多时则可诊断M4Eo型，但骨髓切片尚不能区分M4a、M4b、M4c。

（5）M5型：表现为原、幼单核细胞呈均一性增生，其他系细胞显著减少，尤其是巨核细胞常常缺乏。其中，①未分化型（M5a）以较原始的单核细胞占多数，胞体多呈圆形和肾形，胞质淡灰，胞质不见颗粒是单核细胞与粒系细胞的主要鉴别点。核膜薄，染色质细而分布均匀，均有清楚的核仁。②部分分化型（M5b）与M5a明显不同的是大部分细胞胞体大，胞核形态呈多形性。有的核呈扭曲，脑回样，佛手样或生姜样多核叶状。染色质细致，核浅染，核仁1～2个，胞质丰富透明状，无颗粒。有的可有吞噬现象，也可有少数未分化型的单核细胞。

急性单核细胞白血病骨小梁破坏及间质内网状纤维增多等病理现象都较多见。

（6）急性红白血病：骨髓增生异常活跃，除原粒细胞呈大片状分布外，并可见成片成簇的异常幼红细胞。类巨幼细胞变及红细胞病态发育是本病的重要组织病理学特征之一。切片中幼红细胞核分叶、多核、核碎裂、核巨型变等现象较为显著。

（7）急性巨核细胞白血病：以异常的原始巨核细胞增生为主。异常的原始巨核细胞体积较小，形态颇似原始红细胞和原始淋巴细胞，部分细胞有指状或泡状突起。核型呈圆形和不规则形。本病在光镜下较难确诊，须依赖电镜和免疫学方法才可肯定诊断。

初诊或未缓解急性白血病骨髓病理的共同特点如下：①增生明显或极度活跃，造血组织高达100容积单位（Vol%），一般情况脂肪组织明显减少或消失，偶见增生正常或减低者；②造血组织中主要是白血病细胞广泛浸润骨髓，其形态几乎完全相同，大部分为圆形、类圆形的原始、早幼细胞，核仁明显，核染色质疏松，质淡蓝；③基质无水肿，部分血小板减少者可伴基质出血，未经治疗者大部分静脉窦完整。

急性白血病化疗后的骨髓活检切片的动态观察对于评估化疗效果有较重要的意义。若化疗后每周1次连续活检观察，骨髓组织病理学一般呈3个相互联系的动态变化阶段：

第一期为急性水肿期：①骨髓增生显著或极度降低，造血组织20Vol%以下，有时仅0～5Vol%；②各系列造血细胞广泛耗竭，仅存有少数非造血细胞，如淋巴细胞、间质细胞或纤维细胞等；③间质明显水肿，可达90%以上，脂肪组织相对减少，静脉窦扩张或破裂，红细胞外溢，一片红染。其病变程度往往与化疗方案，剂量密切相关。

第二期为化疗后第2周：①间质水肿，增生减低，静脉窦扩张，出血等仍可存在，但开始减轻；②切片内出现大量的多房性幼稚脂肪细胞，偶见巨大单房性脂肪细胞；③有的可见散在小型红系造血灶，个别也见小量粒系造血灶出现，但巨核细胞不见，非造血细胞存在。

第三期为化疗后3～4周：①间质水肿和静脉窦扩张均已明显减轻；②可见许多形态一致的巨大单房性脂肪细胞（经多房性幼稚脂肪细胞发育而来），也称为“结构脂肪”（structured）。结构脂肪彼此间紧密连接，红系与粒系细胞的再生性造血岛位于结构脂肪之间，而巨核细胞性造血灶仅在第3周末或以后才可检出。

（二）慢性白血病

1.慢性粒细胞白血病 骨髓增生极度活跃，呈填塞性。骨髓细胞成分以粒细胞系增生占绝对优势，脂肪细胞基本消失，其中主要以中幼和晚幼以下阶段细胞增生突出，原始及早幼阶段细胞多靠近骨小梁分布，分叶和杆状核细胞多位于骨小梁之间中央部位。中幼和晚幼粒细胞核常呈类圆形和圆形，偏于一侧，可见近核侧胞质有类圆形淡染区，少数可出现假戈谢细胞，红系细胞很少，散在分布。巨核细胞呈中等大小，以单圆核巨核细胞增生为主。

慢性粒细胞白血病可分两种类型，即粒系细胞增生型（经典型）与粒细胞-巨核细胞型。

（1）粒系细胞增生型（经典型）：各阶段粒细胞增生，主要是嗜中性粒细胞增多，嗜酸或嗜碱粒细胞亦增多；巨核细胞数正常或减少；网状纤维不多。

（2）粒细胞-巨核细胞型：Ph1染色体通常阳性，巨核细胞显著增多（大于13个/HPF）主要是小型单圆核巨核细胞，亦可伴有骨髓纤维化。

慢性粒细胞白血病骨小梁可减少、变细、虫蚀样缺损。尤其有急变趋势时，可在典型的慢粒组织形态基础上，骨小梁旁或小梁之间出现片状幼稚细胞均一性增生，常转变为M1、M2，偶见M3、M4、M5和急性淋巴细胞白血病。慢性粒细胞白血病继发骨髓纤维化病例较常见。统计中国人民解放军中医血液病研究所的慢粒病例，慢性期伴骨纤维化占15%，加速及急变期伴骨纤维化占40%。经治疗好转后骨髓纤维化可明显改善。

慢粒经治疗后骨髓增生正常，低下或极度低下，红系增多，脂肪细胞增多，失去慢性粒细胞白血病的形态特点。

2.慢性淋巴细胞白血病 白血病细胞主要是分化较成熟的小淋巴细胞，核圆，染色质粗，核仁不明显，结构不清，核膜厚，胞质极少。一般较正常淋巴细胞大，而且有间变。国内陈文杰等将其分为四种组织学类型。

（1）间质型：白血病细胞散在于其他造血细胞和脂肪细胞之间，为疾病早期。

（2）结节型：白血病细胞聚积成片状或结节状，结节中心和边缘细胞一致，结节与结节之间为粒细胞、红细胞、巨核细胞等造血细胞不同程度增生。

（3）混合型：即有结节型又有间质型的形态特点。

（4）弥漫型：白血病细胞呈均一性浸润，或呈淋巴瘤样实体性增生，称为填塞性骨髓，其他造血组织极少，为疾病的进展期。

慢性淋巴细胞白血病时网状纤维多数减少，少数病例增多，常见毛细血管和血窦被浸润的淋巴细胞所挤压。

3.毛细胞白血病 由于本病骨髓穿刺常出现干抽现象，因此骨髓活检病理学检查对于确诊具有重要意义。骨髓活检大多显示增生活跃或明显活跃。骨髓按毛细胞的浸润程度可有三种表现形式：多处小灶性（占20%）；巨大汇集区（占55%）；造血与脂肪组织被毛细胞替代（占25%）。在浸润区内，毛细胞发出之胞质突起相互交织，形成海绵或蜂窝样组织构形。胞核常呈卵圆形、扭曲形或锯齿形。毛细胞常散在分布于网硬蛋白纤维网络中，其间还陷入许多红细胞、淋巴细胞、浆细胞和肥大细胞，并可见少量胞核呈纺锤形的原纤维细胞。多数患者的毛细胞呈耐酒石酸性磷酸酶阳性。国内陈文杰等将其分为两种组织学类型。

（1）间质型白血病细胞散在分布于造血组织间，毛细胞大小十分均匀，直径7～11μm，胞质丰富透明，核周呈苍白环，高倍镜下略呈较密集的“星空样”外观。染色质淡染，核呈圆形、椭圆形、曲核或脑回状，可有核仁，也可不明显，网状纤维不增多。为早期骨髓受累。

（2）弥漫型白血病细胞呈均一弥漫性增生，其他造血细胞显著减少。毛细胞由于胞体大小十分均一，胞质丰富透明，核与核相距较宽而排列成“蜂窝状”或“辅药片状”外观，网状纤维增多。为骨髓严重受累。

4.幼（前）淋巴细胞白血病 为较罕见的慢性淋巴细胞白血病亚型。本病的骨髓活检切片示骨髓增生活跃或明显活跃，白血病细胞多呈弥漫性浸润。白血病细胞胞体较大，核圆，核膜厚，染色质呈致密颗粒状，有明显的核仁1～2个，胞质带较宽，灰蓝而不透明，细胞核染色比慢淋细胞浅，显得更幼稚。间质内常可见少量残存的中性杆状核与分叶核粒细胞以及幼红细胞。

（三）其他类型白血病

1.浆细胞白血病 骨髓增生极度或明显活跃，幼稚浆细胞呈均一性增生或散在于其他造血细胞间。幼稚浆细胞大小较均一，胞质丰富，嗜碱，呈多边形。近核侧可见浅染区或晚霞状区，核圆或不规则形，偏位或居中，染色质粗块状，有核仁。有时见细胞质卢梭小体及核内Dutch小体。其他造血细胞显著减少，骨小梁变细、减少及虫蚀样缺损。

2.肥大细胞白血病 骨髓增生明显或极度活跃，白血病细胞形态似组织细胞，有分叶及杆状核细胞，甲苯胺蓝染色则胞质有丰富的紫红色颗粒，掩盖细胞核。细胞核呈圆形，类圆形或不规则形，大多数有核仁。

3.组织细胞白血病 瘤细胞胞体较大，胞质丰富，淡嗜伊红，有泡沫感。偶见吞噬现象，细胞界限不太清楚。核大，形状多样性呈圆形，椭圆形，肾形，脑回样，有畸形瘤巨细胞形成。核染色质细而分布均匀，密集的细颗粒状，核膜薄，核仁1个至数个。

4.淋巴瘤白血病 属淋巴瘤骨髓累及或浸润，达到白血病标准时称淋巴瘤白血病。骨髓病理切片可见：骨髓增生正常，粒、红、巨核三系细胞比例及形态无明显异常。高倍镜下仔细观察可见簇状或灶性幼稚淋巴细胞浸润。因骨髓淋巴瘤细胞浸润常呈灶性分布，外周血及骨髓涂片淋巴瘤细胞并未增多，但活检已显示大量淋巴细胞浸润。其浸润方式可分为如下四型。

（1）弥漫性均质型：瘤细胞均一性浸润，其他造血细胞极少见。此型预后极差。

（2）间质型：瘤细胞散在于脂肪细胞及其他造血细胞之间，此型为早期，预后最好。

（3）结节型：瘤细胞聚积成滤泡状，预后较好。

（4）结节型与间质型混合浸润：此型预后不佳。

早期大多数可见粒、红、巨三系形态正常的造血细胞，这与原发于骨髓的急性淋巴细胞白血病形态有所不同。晚期与急性白血病骨髓组织特点相似，部分病例伴有骨髓纤维增生及浆细胞增多。淋巴瘤累及骨髓的早期或浸润程度较轻时，往往与骨髓中固有的淋巴细胞聚集或淋巴小结难以区别，用塑料包埋切片，可根据细胞为均一性幼稚淋巴细胞构成，异形性及间变程度明显，同时有白血病样血象及骨髓象加以鉴别。

（5）低增生性白血病骨髓增生程度低于20vol%，脂肪细胞增多，脂肪细胞间幼稚细胞呈散在或小片状均一性浸润。较成熟阶段的粒、红系细胞较少或缺乏，巨核细胞明显减少或缺乏。幼稚细胞成分较单一，以片状分布为特点，可与骨髓增生异常综合征区别。临床上患者一般无肝、脾、及淋巴结肿大，外周血常为全血细胞减少，偶见原始细胞；骨髓穿刺不同部位均增生减低，有核细胞少，骨髓涂片分类原始细胞在30%以上。但由于骨髓白血病细胞过多或合并骨髓纤维化，抽吸困难所致涂片增生减低或重度减低者不能视为低增生性急性白血病。必须经骨髓活检证实为低增生性方可确诊。

（四）骨髓增生异常综合征

骨髓增生异常综合征（MDS）约有60%患者骨髓切片可见骨髓增生明显活跃，25%患者增生活跃，另有15%患者增生低下。明显的病态造血是MDS的重要特征。原始红细胞常增多，表现为成熟障碍，易见成簇的早期处于同一发育阶段的幼红细胞造血岛。胞核常显示形态异常，如多核、核出芽和碎裂等。环形铁粒幼细胞和原始类巨幼细胞也常见到。原始及早幼粒细胞常增多并呈小簇状分布于骨髓血窦的中央部位，与正常情况下在骨内膜表面下分布的情况不同，称未成熟前体细胞定位异常（ALIP），对诊断有重要意义。巨核细胞常大量增多，多见小巨核细胞，细胞染色深，边缘见明显泡状突起，胞核多呈圆形，核膜增厚，染色质致密。有时亦可见巨大的巨核细胞。多数病例可见到网状纤维细胞中度增生，但无骨髓纤维化。间质可有水肿，静脉窦可发生扩张、破裂、出血等改变。

（五）骨髓增生性疾病

1.骨髓纤维化 骨髓活检为诊断本病的主要依据。切片中可见正常骨髓组织被纤维组织所替代，根据病程的不同，骨髓病理改变可分为3期。①骨髓纤维化增生期：全血细胞增生伴轻度纤维组织增生，脂肪细胞减少甚至消失，增生的巨核细胞常表现为明显的异形性，并常聚集成簇。间质中正常分散的网状纤维变粗与局灶性增生混存。但骨硬化现象不明显。肝脾常可见髓外造血；②中间期：粒红两系细胞不同程度的减少或消失，但巨核细胞系的增生仍很突出，巨核细胞的异形性改变亦很明显。基质中出现较多量的网状纤维和胶原纤维。但骨硬化现象不明显；③骨髓硬化期：骨髓中以致密的纤维组织代替造血组织，骨小梁进行性增厚，并出现钙盐沉积、骨髓腔的面积进行性减少。此期巨核细胞仍增多，淋巴细胞、浆细胞和肥大细胞的浸润亦很显著。

2.真性红细胞增多症 本病的诊断不能单纯依靠骨髓组织病理学的检查作出，但骨髓活检切片能提供有价值的诊断参考依据。骨髓切片可见全骨髓增生极度活跃或明显活跃，骨小梁腔隙中被丰富的造血组织所充满，脂肪细胞减少。造血细胞三系均明显增生，但以红系增生为主，增殖细胞具有正常的局部解剖定位。巨核细胞形态有多形性改变，间质中血管增多，静脉窦明显充血，骨小梁变稀疏，网状纤维有轻度弥漫性增生，并常伴有淋巴细胞和浆细胞弥漫浸润现象。有人将本病的骨髓组织病理学变化分为4种亚型：①典型的三系型：即红细胞、粒细胞和巨核细胞系同时增生；②仅红细胞系增生活跃的单系型；③累及红细胞和巨核细胞系的二系型；④累及红细胞和粒细胞系的二系型。其中以红细胞单系型的中数生存期最长，而红细胞、粒细胞与巨核细胞三系增生型中数生存期最短。

3.原发性血小板增多症 骨髓增生明显活跃或活跃，巨核细胞不仅数量增多，而且多形性变明显，形成集簇，胞体大小不一，散布于骨小梁间隙中。粒细胞和红细胞系统也可有不同程度的增生，但一般无骨髓纤维化现象。

（六）多发性骨髓瘤

由于多发性骨髓瘤在骨髓中的病变常是斑块状，因此不同部位的活检标本所见可有很大的不同。骨髓活检切片检查常见瘤细胞呈弥漫性、局灶性或间质性分布，也可以是上述类型的混合。弥漫性病变常见于临床晚期，但局灶性病变有时也可在晚期出现。根据骨髓中浆细胞的成熟程度不同，在组织学上将本病分为两型。①分化良好型：瘤细胞较小，大小较一致，胞体为圆形或椭圆形，核亦为圆形，常偏一侧。染色质排列呈车轮状，与成熟浆细胞相似。有些瘤细胞则体积较大，核大深染，核仁明显；②未分化型：瘤细胞大小不一，分化程度悬殊较大，部分瘤细胞仍具有成熟浆细胞的特征，但部分瘤细胞体积较大，形态不规则，核仁明显，核分裂易见，偶见双核、多核。本病骨髓间质中的网状纤维常被浸润的瘤细胞所破坏，毛细血管增多及骨髓窦扩张现象亦易见到。

（七）骨髓转移性肿瘤

成人骨髓活检中最常见的转移性肿瘤为乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、甲状腺癌及肺小细胞癌，儿童则以神经母细胞瘤为最常见的骨髓转移性肿瘤，其次为横纹肌肉瘤、Ewing瘤、视网膜母细胞瘤。转移瘤细胞通常在骨髓活检切片中以片状、小巢状或索状出现，细胞形态与原发部位的瘤细胞相似，通常较正常造血细胞为大，核亦大且深染，核仁明显。如果在骨髓活检切片中发现有腺体形成，往往是前列腺、乳腺和胃肠道肿瘤转移的可能为大；肺鳞状细胞癌转移时则常可见龟蛋白的形成。由于骨髓受到转移性肿瘤细胞的侵犯，造血组织大多减少，但巨核细胞和嗜酸性粒细胞常见增多，纤维组织亦可增生。

（八）骨髓移植后造血组织重建的组织病理学改变

同种异基因骨髓移植后的最初2周内，骨髓造血组织的增生仍低下。至移植后第3周，活检标本内造血组织面积介于0～80%，平均为37%，可见孤立的处于同一发育阶段的幼红细胞簇及位于小梁旁区和间区的中、晚幼与成熟粒细胞灶，巨核细胞多以单个分布于间区中央。间质内水肿很常见，且可见明显的淋巴细胞、浆细胞、肥大细胞和巨噬细胞的浸润。

（中国人民解放军210医院　向　阳）