－小柳原田综合征

Vogt－小柳原田综合征是一种累及全身多个系统的炎症性疾病，主要表现为肉芽肿性全葡萄膜炎、脑膜刺激征，可伴有听功能障碍、皮肤和毛发等改变。表现为两种类型，即Vogt－小柳原田综合征和原田病（Harada病）。概括而言，Vogt－小柳原田综合征主要表现为前葡萄膜炎，而原田病则主要表现为后葡萄膜炎，在临床上往往前、后葡萄膜炎后受累，所以，人们常笼统地将其称为Vogt－小柳原田综合征。

【流行病学】　Vogt－小柳原田综合征易发生于含色素较多的人群，Read统计亚洲、拉丁美洲、美国或者印度人是主要的发病者，其中日本人和中国人最为常见，但有关发病率和患病率尚无报道。此综合征可发生于任何年龄，以20～50岁成人发病多见。南加州医疗中心Read统计1983～1997年的101例患者中发病的年龄8～75岁，平均年龄是34±14岁。亚洲人表现比所有其他组患者年龄更大。台北阳明大学医学院对1991～2000年的39例患者统计表明平均年龄39．82±12．38岁。有关此综合征的性别差异目前的报道尚不一致，有人认为无性别差异，但多数作者认为女性多于男性。日本的一次全国性调查发现，940例患者中女性占77．5%，南加州医疗中心对1983～1997年101例患者分析发现68例（67%）是女性。

【发病机制】

1．感染学说　早年研究认为此综合征可能与结核有关，但以后的实验否定了这一看法，最近有人提出它可能与病毒感染有关，但缺乏有力的证据，尚需更多的实验加以证实。

2．自身免疫学说　美国有研究表明，自身免疫学说最可能是直接对抗黑色素细胞的抗原成分，可能是酪氨酸酶或酪氨酸酶相关性的蛋白。日本Yamaki的研究表明黑色素细胞的酪氨酸酶家系蛋白是Vogt－小柳原田综合征患者的淋巴细胞暴露于酪氨酸酶家系的肽链（30－Mer）时导致了明显的增殖反应，且这些肽链进入大鼠体内后，引发了极类似于人Vogt－小柳原田综合征的眼部及眼外表现，从而得出结论：Vogt－小柳原田综合征是一种对酪氨酸家系蛋白的自身免疫反应。匈牙利Kamondi报道了1例吉普赛妇女在确诊Vogt－小柳原田综合征后，回顾性地检测脑脊液，发现脑脊液中存在吞噬了黑色素的巨噬细胞。虽然不少研究发现患者有体液和细胞免疫异常，但有关这些免疫异常发生始动环节仍不清楚，是否有潜在的感染因子所致抗原的暴露等造成的，尚待进一步研究。

3．免疫遗传因素的作用　有关Vogt－小柳原田综合征发病的免疫遗传因素已进行了较多的研究，日本的研究表明，它与HLADR4、DRW53、DQ4密切相关，而美国的研究表明，此综合征与HLA－DQW3密切相关，有关与Ⅰ类抗原的相关性仅见于Islam的一篇报道，他对57例患者分析发现HLA－B54阴性率较对照组为高，相对风险为2．7。

【临床表现】

1．眼部表现　典型表现双侧肉芽肿性葡萄膜炎，这些患者通常急性发病，一般双侧同时发病，有些病例双眼先后受累。眼前段受累者出现羊脂状KP，明显的前房闪辉和少许房水细胞，有些患者出现Bussaca结节和Koeppe结节，但以后者为常见。早期由睫状体水肿房水分泌少引起低眼压，当出现虹膜后粘连，往往引起瞳孔阻滞性青光眼。此外在亚洲患者还可见到角膜缘周围脱色素（Sugiura征），其发生率可高达85%。眼后段通常表现为急性双侧性后葡萄膜炎，常出现视盘肿胀和视盘炎，通常合并后极部视网膜水肿，严重的患者可发生渗出性视网膜脱离，此综合征的一个典型改变是在周边眼底出现深层的黄白色圆形损害，后周围逐渐出现色素环绕，最后形成瘢痕，此种病变是判定炎症活动性的一个重要指标。有人认为这种眼底病变在组织学上即表现为Dalen－Fuchs结节，随着病程的延长，脉络膜和视网膜色素上皮的色素脱失，眼底呈晚霞状外观。日本Inomata对5例临床诊断为Vogt－小柳原田综合征的患者进行组织病理学检查，特别注意Dalen－Fuchs结节与晚霞状眼底的脱色素性损害进行鉴别，结论：没有组织学证据表明在Vogt－小柳原田综合征中的晚霞状眼底中看到小的脱色素性萎缩的损害就是Dalen－Fuchs结节。这种脱色素性损害代表视网膜色素上皮细胞局限性损害或消失。波士顿Keino对80例患者研究表明：93%的慢性炎症患者（13例）和62%的非慢性炎症患者发展为晚霞状眼底改变，并发现慢性炎症患者从发病到出现晚霞状眼底的间期明显比非慢性炎症患者要短，从而得出结论，慢性炎症与晚霞状眼底改变有明显意义上的联系。此外本病眼部并发症较常见，南加州医疗中心1983～1997年101例病人中有103眼发展至少1个并发症，包括84眼白内障（42%），继发青光眼54眼（27%），脉络膜新生血管22眼（11%），视网膜纤维化13眼（6%）。日本研究表明，1991～2000年39例患者有10例至少有1个并发症，包括白内障（19眼）、青光眼（4眼）、脉络膜新生血管3例。

2．眼外表现　①皮肤和毛发改变：如感觉过敏、毛发变白、白癜风、皮肤白斑等，其中白癜风通常呈对称分布，尤以骶部常见，皮肤白斑多见于儿童。②神经系统改变：包括颈部强直、头痛、意识模糊、脑脊液淋巴细胞增多；少数出现明显的脑膜炎表现；个别出现人格改变、记忆减退、精神异常。③听觉系统改变：听力下降、耳鸣、典型表现为耳蜗性听力减退，主要表现为高频范围的听力丧失。少数出现眩晕、呕吐等前庭功能受损表现。

【诊断】

1．诊断标准　目前国际上已有多个诊断标准，现将1978年美国葡萄膜炎研究学会的标准介绍如下：①患者无眼外伤或内眼手术史。②下面4个体征中至少有3个：a．双侧慢性虹膜睫状体炎；b．后葡萄膜炎包括渗出性视网膜脱离、视盘充血或水肿、晚霞状眼底改变；c．神经系统的一些表现：耳鸣、颈项强直、脑神经或中枢神经异常或脑脊液淋巴细胞增多；d．皮肤改变：白癜风、脱发、毛发变白。另外，Read报道，1999年10月19～21日在加州大学会议中心举行国际Vogt－小柳原田综合征会议，制定了新的诊断标准，这一新的标准考虑到本病的多系统并考虑到在疾病早期和晚期阶段的不同眼部表现。

2．实验室诊断方法　①腰椎穿刺：炎症发生1周内，约80%患者出现脑脊液淋巴细胞增多，1～3周则有97%出现此种改变；②荧光血管造影检查：可根据特征性的表现支持诊断；③超声波检查：对无法行荧光血管造影者，可起辅助诊断作用；④眼电生理检查：无特异性，对屈光介质混浊者或进行随访观察有一定意义；⑤免疫学检查：血清抗葡萄膜抗体、抗感光细胞外段、视网膜S抗原、Muller细胞等的抗体，但不具特异性。HLA分型发现HLADRA4、HLA－DRW53阳性对诊断有所帮助。

【治疗】　治疗原则：早期大剂量全身使用糖皮质激素尽快控制炎症反应，根据个体情况逐渐减量，并使用睫状肌麻痹剂，预防虹膜后粘连的发生。复发患者的治疗原则是：使用细胞毒性制剂或其他免疫抑制剂有效地控制炎症，预防并发症的发生及葡萄膜炎的复发。

1．糖皮质激素　是治疗初发病例的主要药物。有人强调尽量在治疗时大剂量给予逐渐减量，但治疗应个体化和具体化，不能千篇一律。日本Yamanaka报道，9例Vogt－小柳原田综合征患者急性阶段并合并有严重的视网膜脱离使用糖皮质激素冲击治疗后，病情迅速改善，认为其机制是与激素使毛细胞血管通透性改善相关，而并非是激素的抗炎作用或免疫抑制作用。有研究表明，有效的一线药物是使用高剂量的皮质激素，可使用甲泼尼龙（甲基强的松龙）200mg每天1次，连续3d，也可用泼尼松160mg开始，Hayasaka认为，仅有眼后段受累者，每天给予100mg强的松足以抑制炎症，但出现前葡萄膜炎则需每天200mg或200mg以上。至于治疗维持的时间，目前尚无一致的看法，但治疗效果与发病后至开始用药的时间有密切的关系。台北Sheu　SJ对39例本病病例研究发现，从症状出现到开始治疗的间期对病情进展（P＝0．022）和再发（P＝0．003）有显著影响，并与最后视力（P＝0．003）也有显著影响，对于在2周内诊断和治疗的患者，渗出性视网膜脱离的范围和最后视力均与2周以上的患者有明显差异。

2．细胞毒制剂与免疫抑制剂　对复发患者或激素无效或耐受患者可以使用。其中细胞毒制剂中有效的是环磷酰胺、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤。免疫抑制剂中有效的有环孢霉素A、FK506等。但使用上述药物须注意用量及严格监测其全身副作用的发生。

3．睫状肌麻痹剂　常用阿托品眼水，后马托品眼膏等。防止虹膜前、后粘连。

4．中医治疗　以疏肝祛风清热。

【预后】　Vogt－小柳原田综合征的眼外表现一般不构成重要问题，其预后主要决定于葡萄膜炎的严重程度、持续时间、有无复发及复发频度和治疗是否合理及时。台北Sheu　SJ等对1991～2000年39例本病病例研究得出结论：视力预后通常是良好的，并发症出现或复发与视力预后显著相关，早期治疗是重要的。南加州Read对101例患者研究表明，并发症数量越多、起病时年龄越大，发病时视力越差则视力预后越差。