经典信号转导途径

一、转化生长因子在肿瘤发展中有双重作用

肿瘤发生的早期阶段，TGF-β通过诱导细胞周期阻滞和程序性细胞死亡（凋亡）抑制肿瘤生长，但是在肿瘤生成的晚期阶段，它能促进EMT、肿瘤细胞的侵袭和转移播散。与其肿瘤抑制功能相一致，TGF-β介导的信号转导通路的其他几个蛋白在各种人类肿瘤类型中受损，如TGF-β受体Ⅱ（TGF-βRⅡ）在遗传性非息肉结直肠癌中，TGF-βRⅠ在卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌中，以及信号转导因子SMAD4（也称作DPC4）和SMAD2在胰腺癌、结肠癌和肺癌中，都存在失调现象。TGF-β还通过免疫抑制功能促进肿瘤的发展，它通过抑制主要组织相容性复合物（MHC）Ⅱ类分子来对抗原递呈细胞进行负调控。然而在分子水平，TGF-β的转移促进作用还没有得到解释，TGF-β信号转导途径中组分的改变以及与其他信号途径的协同作用似乎促成了TGF-β的肿瘤发展促进作用（图7-1）。此外，TGF-β还通过上调血管生成因子，如血管内皮生长因子-A（VEGF-A）和血管生成素-1（angiopoietin-1）来促进血管生成。

二、肝细胞生长因子

肝细胞生长因子HGF主要由基质细胞产生，HGF和c-Met受体酪氨酸激酶（RTK）（即HGF在肿瘤细胞上的受体）是胚胎发育和肿瘤发展过程中侵袭性生长的关键媒介。在多种肿瘤类型中发现可导致c-Met活性增强的体细胞性突变以及c-met基因扩增。

HGF-c-Met受体信号转导通路现在作为不明确的RTK介导的信号通路的一种模式。在该“经典”模式中，c-Met被它的配体HGF激活，组装成一个信号复合体，该信号复合体传递可引起细胞播散和侵袭性生长的各种信号。除了它的经典信号传导作用，c-Met也选择性地与细胞黏附分子α6β4integrin结合并使其磷酸化（图7-1），该磷酸化作用的结果是为其他接头蛋白和信号分子提供额外的停靠位点，进一步加强了由HGF引起的integrin黏附活性的提高，进而促进侵袭与转移。Hyularonan受体CD44可同样协同c-Met介导的信号转导途径。

c-Met与plexins具有结构上的同源性，后者是Semaphorins广泛表达的受体。Semaphorin家族由各种分泌性的膜结合蛋白成员组成，它们作为神经元的诱向因子起作用。Plexin-B1与c-Met物理结合，值得一提的是，Sema 4D与plexin-B1的结合可以在没有HGF参与的情况下反式激活c-Met的酪氨酸蛋白激酶活性。与之形成对照的是，激活的Notch通路却下调c-Met的表达并拮抗HGF介导的信号通路。相反，c-Met的激活可促使Notch配体的表达并激活Notch通路，这样就形成一种负反馈调节来调整c-Met信号通路的活性。

因此，由TGF-β和HGF介导的信号转导通路在肿瘤发展（特别是为多种与转移过程相关的分子提供功能性的连接）中扮演了重要角色。它们毫无疑问是抗转移治疗的一线靶点，而最初在动物模型上的实验结果是鼓舞人心的。此外，用TGF-βRⅡ处理小鼠可阻止转移灶的形成。