靶向细胞信号传导途径

细胞增生、分化和死亡受多种细胞外分子、细胞因子、激素及细胞间相互作用等复杂网络所调节。直接或间接激活细胞内信号途径，转而激活相应细胞器，发挥功能。多数生长因子和细胞因子结合受体，使其磷酸化具有生物活性，如活化异常，可引起恶性转化，细胞凋亡障碍和增殖失控。

造血细胞增殖与分化通过许多可溶性肽，如干扰素（IFN）、白介素（IL）和细胞集落刺激因子（CSF）等细胞因子调节，由Janus激酶－转录信号传导和活化因子（Jak－Stat）信号途径来实现。Jak激酶家族有4：Jak－1、Jak－2、Jak－3和TyK　2）结合细胞因子受体使其磷酸化为Stat蛋白磷酸化提供锚地。Stat为胞质传导信号转录因子家族，至少有10种不同蛋白：Stat　1、2、3、4、5、6、和Stat　1、3、4、5的异构体，功能不一，影响细胞生长、分化和凋亡。如Stat　1通过细胞周期素依赖性激酶抑制蛋白P21waf－1介导IFNγ的生长抑制和TNF介导凋亡；Stat　5起IL－1和GM－CSF的增殖效应，介导IL－3的抗凋亡作用；Stat　3可引发IL－6／IL－10介导的生长阻滞和GM－CSF／IL－3的增殖，并介导IL－6的抗凋亡作用。正常机体有天然灭活Jak－Stat途径机制，如细胞因子信号抑制蛋白（SOCS）和活化Stat抑制蛋白（PIAS）。

异常Stat信号特别是Stat　3和5对肿瘤的发生、扩散有重要作用，其活化上调抗凋亡基因bcl－XL、Mcl－1以抑制细胞凋亡；上调细胞周期素D1／D2和调节因子c－myc促使细胞增殖；上调VEGF使血管生长。许多细胞因子如IL－6可激活Stat，经一系列酪氨酸激酶（TK）磷酸化促使细胞生长和生存。

除Jak－Stat信号途径外，还有受体酪氨酸激酶（RTK）和丝氨酸／苏氨酸（Ser／Thr）途径，在造血细胞增殖分化及恶性转化中起作用。RTK有Ⅳ类：Ⅰ类有上皮生长因子受体（EGFR）；Ⅱ类有胰岛素样生长因子－1受体（IGF－1R）；Ⅲ类有血小板源生长因子受体（PDGFR）、巨噬细胞集落刺激因子受体（M－CSFR，CSF－1R）、干细胞因子受体（SCFR，Kit）和fms样TK　3受体（FLT　3R，亦称胎肝激酶－2，FLK－2R）；Ⅳ类有成纤维细胞生长因子受体（FGFR）等。以FLT　3R研究较多。FLT　3R正常表达于骨髓CD34＋早期祖细胞，在多能干细胞和B细胞发育上起重要作用。用Southern　blot法可在87．8%AML，100%BALL和25%T－ALL检出FLT　3，＞30%AML有FLT　3R活化，7%有FLT　3R的酪氨酸区点突变。Ser／Thr磷酸化涉及调节细胞增殖、分化、凋亡等重要细胞内信号途径的激活，如Ras－Raf－MEK－ERK途径、P38激酶和JNK（SAPK）家族、PI　3K、AKT、PKC等。这些途径相互作用，彼此影响并有某些程度的重叠。

还有一些多蛋白复合体与各种信号途径相互作用，改变染色质结构抑制细胞分化，如组蛋白脱酰酶（HDAC）、组蛋白乙酰转移酶和DNA甲基转移酶。此等酶的抑制药丁酸、5－氮胞苷、2－去氧氮胞苷正临床试用中。

为此，细胞信号传导途径可作为治疗靶向。恶性细胞这些途径活化程度显然比正常细胞高，对其部分抑制也足以干扰恶性细胞生长，而无明显毒性，尤对正常细胞无损伤。这些途径互相牵连，网络复杂，很难有特异性强的药物。

众所周知，BCR－ABL融合基因见于CML、ALL和少数AML，其TK活性可激活多种途径，如Ras、Raf、PI　3K、JNK／SAPK、Stat　5等结果抑制细胞凋亡。特异性ABL的TK抑制药格列卫（STI　571）对其有抑制作用，亦非100%特异。

PDGFRα和PDGFRβ明显同源，只有后者与恶性血液病有关。多数CMML有t（5；12）（q33；q13）易位形成TEL－PDGFRβ融合，有TK活性刺激骨髓前体细胞生长。STI　571也能抑制PDGFRβ的TK活性。

以FLT　3为靶的药物CEP－701、CT53518、SU5614、SU5615、SU11248、PKC412正临床Ⅰ期试用。

Jak－Stat途径抑制药AG490亦试用中。正在研究开发中有：①Stat反义寡核苷酸；②特异性抑制Stat　SH　2区的药物；③增强Stat天然抑制蛋白SOCS和PIAS活性；④抑制活化Stat二聚体结合DNA。氟达拉滨的抗白血病及免疫作用至少部分与其特异性灭活使Stat缺失有关。IFN－α和ATRA能抗IL－6抑制Stat活性。

Ras癌基因在人肿瘤发生中有重要作用，其活化需法呢基转移酶使其C端半胱氨酸异戊烯化。可用法呢基转移酶抑制药如R115777、SCH66336、L778123、BMS214662、紫苏酸。Cortes等用R115777　600mg，1日2次，4周，停2周，治疗CML 22例（慢性期10例，加速期和急变期各6例），其中17例曾用格列卫无效。7例取得完全血液学缓解，2例部分血液学缓解，4例还有细胞遗传学反应，Ph＋细胞减少。对8例特发性骨髓纤维化也有一定疗效，2例脾大明显缩小，1例白细胞数和分类正常，1例不依赖输血。多发性骨髓瘤10例仅1例M蛋白减少34%。BCR－ABL融合基因可激活Ras并使血管生长因子VEGF、bFGF、肝细胞生长因子（HGF）和TNFα升高。Certes等发现治疗前VEGF等明显高者疗效较好，治疗后VEGF等降低。

Geldanamycin和radicicol使Raf不稳定，干扰Raf信号。Staurosporine衍生物UCN－01、CGP41251、PKC412可抑制PKC信号，抑制抗凋亡bcl－2也开始试用。

AML和CML有异常MEK和ERK活性。MEK抑制PDO98059、PD184352、UO126和PI3K抑制药wartmanin、LY294002等Akt抑制药perifosine和mTOR抑制药雷帕霉素等也在进行临床研究。

转录因子核因子κB（NFκB）一般与其抑制蛋白IκB结合于胞质，处于无活性状态。其活化需刺激信号经泛素－蛋白体途径使IκBα磷酸化与降解释放出NFκB使之易位至核结合DNA以调节免疫、炎症反应，细胞生长－凋亡和骨吸收。为此，NFκB活性增高使细胞生长而耐药。硼替佐米抑制IκBα降解而抑制NFκB，还可抑制bcl－2和CDKI　P21和P27，抑制恶性细胞与基质细胞相互作用，使恶性细胞对化疗药物敏感性增加10～100倍。硼替佐米与化疗药同用可最大程度减少药物剂量，杀伤恶性细胞，对正常造血细胞无影响。

综上所述，只能代表靶向治疗的一部分。化疗和各种靶向治疗虽作用点不同，最终都是促使白血病细胞凋亡。细胞生长、分化、凋亡的机制复杂，白血病的发生是多种因素的。目前所知晓阐明者甚少，还有不少谜尚待破解。认为治愈白血病最有希望的造血干细胞移植还是有白血病复发的可能，多数是原有白血病复发，少数为移植的正常细胞恶性转化，说明患者体内致白血病的因素未能根除。治愈白血病决非一朝一夕，单一治法所能解决，而是需要因人而异，综合治疗，从多方面多靶点着手，并全面揭示白血病细胞的生物学特性加以纠治，才能最后攻克。