信号转导途径

（一）初始阶段

1.TCR信号的启动　过程如下。

（1）TCRα、β链特异性识别结合pMHC。

（2）共受体CD4或CD8分别和APC表面MHCⅡ类或Ⅰ类分子非多态样区结合，从而在APC与T细胞间形成稳定的分子间聚合体，其包括MHC分子、抗原肽、TCR、CD4或CD8。

（3）TCR被抗原激活后募集CD4或CD8胞质段锚着的Lck，后者使CD3ζ亚基ITAM的酪氨酸残基磷酸化，从而募集胞质中的蛋白酪氨酸激酶ZAP-70。

（4）ZAP-70磷酸化其底物，包括T细胞活化连接分子（Linker for activation of T cell，LAT）及接头分子SLP-76（SH2domain containing leukocyte specific phosphoprotein of76 kD）等。

2.ZAP-70磷酸化的后续事件

（1）LAT磷酸化：LAT是跨膜的接头分子，无酶活性，但含多个可和其他分子结合的结构，如蛋白模块（SH2、SH3、PH、PTB、DD等）和（或）蛋白模块结合的基团（磷酸化酪氨酸、富含脯氨酸序列、磷脂等）。上游及下游信号分子通过这些结构相连接。ZAP-70使LAT磷酸化，这是激活下游信息分子的关键环节：①LAT以其磷酸化的酪氨酸位点募集PLC-γ、Grb2、Gads（Grb2related adaptor downstream of Shc）及PI-3K的p85亚基；②Gads再以其SH3和SLP-76的PR区结合；③SLP-76随即被ZAP-70酪氨酸磷酸化。

在T细胞中，LAT可介导Ras与Raf活化，然后引起MEK、ERK、EIK、SRF与c-Fos活化，最终活化AP-1。此外，Ras还可通过活化Ras而激活AP-1的c-Jun。LAT在TCR及PLCγ1-Ca2＋偶联及Ras信号转导通路中也发挥重要功能。

（2）SLP-76磷酸化：其下游事件是①SLP-76通过磷酸化的酪氨酸而募集另一PTK分子Itk，后者被Lck激活，再通过酪氨酸磷酸化而激活PLC-γ。②SLP-76与LAT和SOS等可通过Grb2形成间接结合，Grb2可间接募集Vav（属Dbl超家族成员，为Rac/Rho特异性的鸟苷酸交换蛋白因子）而介导Rho家族的GTP酶Rac及Cdc42活化；Vav还和TCR介导的NF-κB有关，并参与NFAT、AP-1、JNK活化与Ca2＋信号途径。③SLP-76还可和PLCγ1结合，从而成为连接ZAP-70和Ras和Ca2＋途径的接头分子。

（二）下游信号途径

TCR激活可引发不同下游信号转导通路（图10-9），并作用于不同核内“靶基因位点”。

1.磷脂酰肌醇代谢与Ca2＋动员　TCR活化可诱导PTK磷酸化，进而激活PLC-γ。PLC-γ是参与磷脂酰肌醇代谢的关键酶，可分解磷脂酰肌醇产生第二信使DAG与IP3。两者分别激活PKC与内质网膜IP3受体（钙通道），使胞内Ca2＋浓度上升。IP3受体活化还受Fyn介导的酪氨酸磷酸化所调节。依赖于Ca2＋/CaM的丝氨酸磷酸酯酶（calcineurin），可直接或间接激活活化T细胞转录因子（nuclear factor of activated T cell，NFAT），为Ca2＋与胞核内基因转录活化之间关键的连接分子。

2.Ras/MAPK途径　该途径激活的机制是：①TCR活化促使某些酪氨酸磷酸化的蛋白质（如Shc、SLP-76和Cbl等）和Grb2-SOS复合物结合，进而激活Ras；②Vav可调控Ras与钙离子信号通路；③PKC参与Ras激活。Ras活化的下游信号包括Raf/MAPK/ERK（extracellular signal regulated kinase）激酶级联反应，激活c-fos、c-jun，最终调节基因表达。Ras/MAPK途径还参与T细胞活化与发育。

图10-9　TCR介导的信号转导途径

TCR激活→介导磷脂酰肌醇代谢、Ca2＋动员、Ras/MAPK及NF-κB途径

3.NF-κB活化　此过程涉及ZAP-70、SLP-76、PLC-γ1、SAP、Fyn、PKCθ、Vav1、Bcl-10、Carmal、MALT1/paracaspase、RIP-2等多种信号分子参与。以PKCθ（不依赖Ca2＋的PKC异构体）为例：TCR活化使PKCθ被转位到胞膜，随后作用在CBM（由Carmal、Bcl-10和MALT1组成的复合物），后者通过MALT-1依赖的泛素化机制促进IKK复合物活化，最终激活NF-κB。上述途径主要见于成熟T细胞，是抗原及病原体刺激T细胞增殖的关键步骤。

由此可见，TCR介导的信号转导涉及多种接头分子、PTK与效应分子，它们围绕TCR周围而形成一个整体，即抗原受体信号小体（antigen receptor signalosome）。

最近发现，T细胞激活的较早阶段存在一种更为简单与直接的激活方式，其机制为：①pMHC和TCR结合导致T细胞胞膜形态学变化，暴露CD3ε链的脯氨酸富含区，进而与胞质Nck分子相互作用；②Nck和SLP-76及Vav形成三聚体复合物，从而使构成细胞骨架的肌动蛋白重组，更易和TCR/CD3复合物接近；③细胞骨架变化可直接作用在Rho家族蛋白，导致肌动蛋白多聚化。