肿瘤的血管生成

新生血管的形成对于原发肿瘤细胞的增殖十分重要，它既是原发肿瘤细胞本身生长必不可少的，同时也是肿瘤侵袭、转移的必要条件。人们已经发现新生血管形成与肿瘤的厚度密切相关。因为新生的血管内皮和基底膜有缺陷，肿瘤细胞易穿越基底膜屏障进入血液循环，易于向远端扩散和转移。肿瘤细胞和宿主的内皮细胞、上皮细胞、间皮细胞及白细胞均可分泌释放多种活性因子，诱导肿瘤血管生成。新生血管的形成是肿瘤发生转移所必需的。因此，抑制血管生成有望成为阻断肿瘤侵袭、转移的重要手段之一。肿瘤的高度血管化增加了肿瘤细胞进入血液循环系统从而发生转移的概率。在多种肿瘤（包括胃癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌和黑色素瘤等）患者中，存活率与肿瘤的血管化是负相关关系。

根据肿瘤细胞侵袭所需条件，肿瘤新生血管形成的过程可分为三个步骤：①内皮细胞的增殖；②细胞外基质的破坏；③内皮细胞的迁移。肿瘤细胞分泌的生长因子能够刺激这个过程的进行，这些生长因子被命名为血管生成因子，其中包括肝素结合生长因子或成纤维细胞生长因子家族、转化生长因子α、血管渗透生长因子（VPF）、血管内皮生长因子（VEGF）等。所有这些生长因子的产生均可引起肿瘤的生长，并且同时伴随着肿瘤血管化的进一步加强。新生血管的生成需要有肿瘤细胞、内皮细胞和细胞外基质蛋白之间的相互作用。而调节这一相互作用的酶主要包括丝氨酸蛋白酶和金属基质蛋白酶等。而这些酶的表达还受到血管生长因子的影响。

有大量潜在的抑制因子影响新生血管形成。目前已有25种以上的抑制因子被鉴定出来。因为血管生成是维系肿瘤生长和转移所必需的，这些抑制因子可能在肿瘤的治疗过程中发挥重要作用。软骨衍生抑制因子（CDI），一种抗血管生成的因子，是从软骨中分离出来的。软骨衍生抑制因子通过抑制胶原酶活性来发挥功能，它不但可以抑制新生血管生成，而且能够抑制内皮细胞迁移和增殖。与之功能相似的另外一种因子——金属基质蛋白酶抑制因子，也是通过拮抗胶原酶的活性来抵抗新生血管生成的。其他的血管生成抑制因子还包括血小板因子4（PF4）和血管抑制素（angiostatin）。血小板因子4可能是通过抑制与肝素相结合的基础成纤维细胞生长因子（bFGF）的作用来发挥抑制血管生成的功能。而血管抑制素是一个相对分子质量为38000的纤维蛋白溶酶原片断，具有阻止转移瘤生长的特性。