大脑皮层的状态

脑不断改变其加工机器，以应付行为上的需要。为达此目的，脑快速地调制自己皮层神经回路的操作模式，调控信息转变和行进的方式。本章聚焦讨论皮层信息加工调控实验性研究的两条途径，一条是研究啮齿类状态相关的皮层加工，另一条是研究灵长类的注意。状态相关的皮层加工和注意这两个过程都包含由共同受体系统介导的低频率活性及锋电位相关的调制。有学者认为，选择性注意包含的神经过程与状态变化的神经过程相类似。选择性注意在局部柱状水平回路中操作，以增强原来是无关特征的代表，同时抑制内部产生的活性型式［14］。

皮层活动，即使是初级感觉区的活动，也并非严格地由感觉输入来决定，而是反映了外界刺激和内源性自发产生型式的相互作用。这种自发活性型式以及它如何形成感觉反应，是由皮层的状态决定的。皮层状态首先以脑电图活性的形式被研究。近来知道，皮层状态决定了群体放电型式、神经元相关以及细胞内电位等的型式。因为皮层锋电位型式既依赖于皮层状态，也依赖于感觉输入，所以了解皮层状态对于研究信息如何被神经元群体加工是非常必要的［14］。

经典的看法认为，皮层状态是睡眠周期的一个功能。慢波睡眠时，皮层以同步化状态操作，其特征就是皮层活动具有强的低频波动；而在觉醒和快速眼动睡眠这两种状态下，其特征是去同步化状态的操作，此时低频波动受到压制。近来的啮齿类实验表明，情况实际上比较复杂，皮层状态在觉醒过程中也是会变的。警觉的或从事主动行为的动物显示了高度去同步化的状态；而清醒、安静的动物可以展示自发、明显的皮层活性波动，但小于慢波睡眠时的那种程度。因此，经典的同步化和去同步化状态大概代表了连续系列状态的两个极端，它对应于神经元群体活动不同水平的自发波动。我们将要论证，这个连续体很可能是多维度的：有几个不同的行为和实验条件可以引起去同步化，但是它们对于不同的其他变量有不同的效应，例如γ频率的功率以及不同类别皮层细胞的活性［14］。

调控以及维持皮层状态的机制是什么？我们可以把这个问题分成3个问题：①一个皮层脑区如何能够维持去同步化状态？②是什么产生同步化状态的波动？③是什么引起皮层区在状态之间的开关转换（参见8.5）？［14］

如前所述，神经元群体所表现的波动水平，相关于组成神经元的平均“成对”相关。人们早就认识到，虽然没有直接的突触连接，两个神经元却可以相关起来。由于这两个细胞共享兴奋性的或抑制性的输入，相关可以发生。相反可以预期，任何两个共享大量输入的神经元，一定会展示相关的活性，例如大脑皮层相互邻近的锥体细胞。这在前馈神经网络模型中实际上就已经看到。在那个模型中，即使不相关的输入也可以导致锋电位的同步化输出。此外，哺乳动物的神经元“对”经常有噪声相关的出现，其相关系数的数量级是0.1。从数字上讲，0.1接近于那些从解剖上具共享连接的相关，因此曾经有提示，这种相关属于皮层共享连接不可避免的特征。由此，它们的编码能力降低，因为共享噪声是不能够有效地被平均掉的［14］。

任何两个神经元之间的相关系数为0.1，虽然系数是小的，但这个水平事实上表明了显著、突出的群体放电的大体波动。如果这种相关是不可避免的，那么真正的去同步化状态将不可能。然而，近来对正常活动的灵长动物初级视觉皮层（V1）进行的研究发现，平均相关非常接近于零，同样也可以在尿烷麻醉条件下处于去同步化状态的大鼠躯体感觉皮层和听觉皮层上看到。大脑皮层一定具有某些机制以增强去相关，即使它们有很多的共享性输入［14］。

这个难题的答案可能是抑制（图7-4A）。虽然共享的抑制输入可以导致正相关，但此效应可以被对消，如果兴奋性和抑制性输入本身是来自相关的“成对”神经元。理论分析提示，如果抑制足够快、足够强，那么反馈性的神经网络就可以自组织而成为一个状态。在此状态下，由共享连接产生的波动很快就被抑制性中间神经元“追踪”到，导致大神经网络中特别小的平均相关。这个分析也预期，即使平均相关接近于零，仍然有相当数目的神经元“成对”，应该仍然是相关的，而且大致上有相等数目的正性和负性相关的细胞“成对”。此种预期在大鼠大脑皮层上得到证实，包括处在去同步化状态及上状态（见8.4）同步化状态的大鼠［14］。

图7-4　同步化和异步化活动的可能机制（彩图见图版此处）

（Aa）由共享的兴奋性输入所产生的相关，可以因为快速的回返抑制而互相对消。（Ab）大鼠躯体感觉皮层处于去同步化状态时的栅线作图，显示自发活性，同时做群体神经元记录。下方曲线表示作为时间函数的群体放电频率，显示有低程度的波动。（Ac）与Ab同样的群体神经元“成对”的相关分布图（用红色曲线显示）。平均值接近于零，但曲线的长尾巴表明，有接近相等数目的有意义的正性和负性相关的“成对”存在。灰色曲线显示相关的分布，此分布是根据随机可以预期的。（Ba）皮层活性慢波动的一个兴奋性系统模式。在此模式中，上状态是由持续的回返性突触活性所产生的，它没有被适应性过程所克服。（Bb）与Ab同样的群体神经元显示自发活性的栅线记录，但现在是处于同步状态。（Bc）与Ab同样的群体神经元“成对”的相关分布图，显示全部数据（显示蓝色）的正性均值，但当仅考虑到上状态（显示黄色）时均值接近于零。（图引自［14］）

如果正性相关并非不可避免地由共享输入产生，那么为何它们是如此经常地可以被看到？平均“成对”相关和变异的群体放电速率之间的关系，允许我们以不同的方式提出同样问题：为什么神经元群体会展示自发性群体速率的波动活性？为什么感觉刺激诱导群体速率反应，其速率是逐次各不相同的呢？我们先在这里讨论自发性波动问题，而感觉诱发相关在下面再讨论［14］。

波动性自发活性即使在游离皮层脑片或皮层薄块中也会发生。此事实提示，皮层内机制在产生自发活动中起首要的作用。有许多细胞和突触过程被指认参与了产生这些波动，但所有这些过程都可以用单个概念框架加以解释，此概念框架被称为兴奋系统（excitable system）理论（图7-4B）。在此框架下，上状态的放电通过回返突触活性维持下来。但在一段时期的持久放电之后，发生了数个适应性过程，这些适应性过程稳定地减少网络兴奋性，例如突触压抑、后超极化、钾电导的积聚、ATP水平的降低。当足够多的适应过程发生以后，网络持续放电的能力就消失，这样导致一段时期的网络静默。往后，经过充分时间的静息，突触、细胞恢复过来，神经网络又能支持回返性活动了。基于这样一些原则的计算模型能够产生数据，非常接近于在活体和离体实验中所看到的情况。此机制的一个关键特征是，下状态不是因为突触抑制而产生的，而是因为突触的非易化。也就是说，暂时性地缺少突触驱动。离体、活体两种研究都提示，在一个皮层柱（cortical colum）(3)里面，上状态产生于第Ⅴ层，它可以不一定扩展到浅表层［14］。

这个情节还可以解释，为什么自发性皮层波动可以作为行进波向前扩布。当皮层某一区进入上状态时，来自此区的侧向兴奋可以点燃邻近大脑皮层的活性，但是第二个波不能通过，直到经过相当长的时间，待突触和细胞的适应完成以后。兴奋系统的空间耦合模型已被认为是一种兴奋性媒介，用来描写广泛的现象，包括森林大火、心肌组织波的扩布，以及体育事件中的运动场波［14］。

可以补充本章讨论的另一种观点，也即自发性皮层活性的观点，此观点来自应用功能性磁共振成像技术的研究。如同电记录一样，fMRI研究提示，自发性活动不是简单的噪声，而是那种关联到行为因素和认知因素的结构性信号。自发性血氧水平依赖的（BOLD）活性，显示低的（＜0.1 Hz）空-时型式波动，在几个静息状态网络间可以看到正性相关，但是网络间仅有弱和负性的相关。静息状态神经网络包括功能上和解剖上相关的大脑皮层脑区群，例如参与视觉或听觉加工的脑区以及“默认模式网络”，它们的活性在静息受试者中最大。这些网络的自发活性波动与作业实施的自然波动相关联［14］。

这些实验观察结果如何与本章所讨论的现象关联起来？如果说，自发性BOLD波动对应于我们所讲的“上状态”和“下状态”，这似乎不大可能，因为它们的时程至少慢一个数量级。相反有实验提示，BOLD信号可能关联到局部脑的状态。BOLD关联到LFP功率，既关联到自发的、也关联到对感觉刺激反应的LFP功率，最大相关在γ带。当以一种局部位置关系的方式进行视觉注意时，视觉皮层的BOLD增加，而最大增加是针对更为困难的检测作业。通过神经调制性活动，皮层脑血流可以被调控。这些发现提示，皮层去同步化时BOLD应该增加。然而，有关真实的BOLD和皮层状态的关系，目前还不完全清楚。虽然BOLD可靠地关联于γ功率，但自发性BOLD与低频LFP功率之间的相关，在各动物之间是有变异的，而且可以是正的。这种结果看起来似乎有点迷惑人，因为γ和低频功率本身典型地是反向相关的。有一个可能的解释是这样的：皮层状态的空间是高维度的。在某些情况下，γ和低频率功率显示正相关，表明不同LFP功率带可以有差别地关联到高维度的状态空间。了解BOLD信号和这些空间的关系，是今后工作的重要方面［14］。

近代多电极技术及光学技术显示了皮层群体锋电位是如何组构成为个别的“柱”，并扩展到脑皮层表面的。这个事实提供了在神经元水平认识皮层状态的一种理解。通过研究自发性脑活动，能够最好地了解皮层群体活性的组构。可以用一系列实验技术来研究自发性活动，包括光学成像、细胞外群体记录、细胞内记录，所有这些技术都描绘了一个大致可靠的图景。虽然在睡眠和麻醉动物中可以看到皮层群体活动的最大波动，但许多实验室研究都显示，放电频率和细胞内电位的自发波动也可在安静、清醒状态的动物中看到。一个觉醒动物的自发皮层群体活性，并非简单地是两个状态（一个是分离同步化状态，另一个是去同步化状态）之间的开关变换，而是形成了状态的连续体，其特征是波动的深度有变化。这种波动深度变化至少部分地与当前正在进行的行为相关，例如啮齿动物的拂扫（whisking）及运动动作［14］。

现在看来，皮层状态的规定性特征是群体锋电位活动共同波动的量（下面我们会提到，其他测量如低频局部场电位功率、锋电位相关和变异，也与此定义有关）。在同步化状态下，活性在两个“相”（即状态，下同）之间波动，一个是“上状态”，另一个是“下状态”。“上状态”的特点是多个神经元群体放电，“下状态”的特点是整个网络安静（图7-5a）。在去同步化状态，自发波动较弱（图7-5b）。皮层状态并不是双峰的，图演示了清醒啮齿动物皮层状态连续体的两个极端。睡眠时也可以看到皮层状态强的变异（最引人注目的是在慢波睡眠和REM睡眠之间的时候），在某些麻醉剂作用的情况下也可以看到。尿烷麻醉是经常被用来研究状态如何影响皮层加工过程的实验模型。采取尿烷麻醉时，可以看出皮层状态连续体的表现。脑可以处于一种比慢波睡眠时更加同步化的状态，一直到另一种瞬时去同步化时期的状态，类似于REM状态或者清醒状态［14］。

图7-5　随皮层状态而改变的（神经元）群体活动型式（彩图见图版此处）

本图演示在清醒啮齿类中看到的连续体的两个极端。（a）在同步化状态下，皮层群体显示放电频率自发的共同波动。处于“上状态”时，所有神经元类型都显示倾向性放电，图中用有颜色栅线（raster）描计；而处于“下状态”时，没有或较少放电。这些“相”伴随着细胞内电位相应的去极化和超极化（用红色曲线表示）。深层皮层的局部场电位（LFP）（用黑色曲线表示）显示“上状态”有慢的负波伴随高频活性，“下状态”有光滑圆顶样正波。这种类型的活动在嗜睡或安静的动物中可以看到。（b）在去同步化状态，神经元群体活性互相协调的慢波动看不到了，LFP和膜电位的低频波动受到压抑。这种类型的活动在有主动行为、具有警惕性的动物中可以看到。注意，本图并不是一个其形态学显示在左边图的神经元的真正实验记录，而是整合了许多实验结果之后的图。（图引自［14］）

睡眠时自发皮层活性可以显示的型式是慢、规则而节律性的。相反，在清醒啮齿类的大脑皮层上看到的自发波动，典型地呈现不规则的结构；而其“上状态”和“下状态”时间的长度以及深度是可变的，一个时期与另一个时期会有所不同。因此，这些觉醒型式不能被描写为“波动”。对不同类型细胞的记录显示，多数类别的（虽然不是所有的）皮层神经元的放电和膜电位，在“上状态”的时候是增加的，虽然相对于“上状态”出现的神经元放电的准确时间可以有所区别，不论是在相同类型和层次的神经元中，还是在神经元之间［14］。

当神经元群体的放电频率受到总体性（global）波动的调制时，“成对”神经元的活性一般是正相关的。这个看法可以用数学方法表达，描写“成对”相关系数的加权平均与群体速率变异之间的相互关系。如果有更多的“成对”是正性相关而不是负性相关的，那么平均“成对”（pairwise）的相关就是正性的。这样，群体速率就有大的变异。这属于典型同步化状态下看到的协调大体波动。如果没有神经元“成对”是相关的，那么群体活动的变异就是小的，而神经元群体就处于去同步化状态。然而，平均零相关并不需要每个单独的“成对”不相关，也有可能存在这样一种去同步化的状态，在这种状态下，神经元间的正相关存在，但被相等数目的负相关所抵消［14］。

1993年M. Steriade等人发现了具有上状态和下状态的、慢于1 Hz的慢振荡。实验描述了在不同麻醉剂情况下，从猫大脑皮层联络区5、7区，运动区4、6区，视觉区16、17区细胞内记录到的新的、包括去极化和超极化成分的慢振荡。这种慢振荡在REM睡眠时出现，重叠于脑电波上面。当大幅度EEG慢振荡出现时，基本上所有类型的大脑皮层细胞反复地在两个膜电位之间转换，即在上状态与下状态之间转换。新大脑皮层可以招募其他的脑结构一起来参加慢振荡，例如小脑、杏仁核。近来，以人为对象的工作以及有行为、运动的动物实验表明，NREM睡眠可能在记忆的存储方面起作用，而这可能与慢振荡本身有关［14,15］。上、下状态见第8章。

皮层群体活动的波动，强烈地与LFP型式相关。睡眠、觉醒而静止以及主动探索的动物，其LFP显示大的差别。虽然实现LFP的物理学是复杂的，但在一个皮层柱的强烈放电时期，常伴随着深度的负波，此波由局部兴奋性突触所产生。同步化状态中的“下状态”伴有具光滑形态深部的正LFP波，反映了缺少锋电位和突触活性。因此在同步化状态，波动群体活动的“上状态”和“下状态”变化就产生了LFP的强低频率功率形式（图7-6a）。在去同步化状态，总体放电频率的较小波动像镜影一样表现为低频LFP的较小功率（图7-6b）［14］。

图7-6　状态改变时及注意时建议的去同步化机制（彩图见图版此处）

皮层神经调制性传入活性的增加，包括胆碱能传入（红色箭头）、5-羟色胺能传入（蓝色箭头）及去甲肾上腺素能传入（绿色箭头），引起去同步化及自发波动的普遍减少，但是此机制可能缺少空间选择性以去同步化某一块代表注意意向刺激的脑区。来自反馈连接（黑色箭头）的谷氨酸能聚焦性输入，可以提供这种特异性，引起皮层代表注意意向的那一块刺激区的去同步化及感觉反应。注意聚焦（视觉通路上的橘黄色斑块）影响丘脑和皮层特异脑区的加工过程。在不同脑区的视觉世界复制被扭曲，演示了这些脑区的视网膜定位组构。5-HT:5-羟色胺（血清素）；FEF：额叶视区；LGN：外侧膝状体；NA：去甲肾上腺素；V1：初级视觉皮层。（图引自［14］）

群体活性的波动与多数神经元类型的细胞内电位波动强烈相关。膜电位波动的强度也与皮层状态相关，在强的低频LFP时程上显示大的细胞内波动，而在LFP去同步化期间则显示更稳定的细胞内电位。清醒啮齿类神经元的细胞内记录也显示了状态连续体，而不是同步和不同步之间的开关状态［14］。

皮层去同步化经常与γ频率（25～100 Hz）振荡功率的增加相关联，γ频率转而被建议是使神经元集群进入同步化群。这群同步化神经元能够强烈驱动其靶细胞。当啮齿类发生主动行为，或当电刺激基底前脑、脑干胆碱能和非特异丘脑核群时，皮层去同步化；而当皮层去同步化时，γ功率增加。然而去同步化和γ功率间的相关并非绝对的。例如在大鼠中，刺激中缝背核引起低频率LFP减少，同时γ功率也减少。此外，灵长类的选择性注意可以均匀地减少低频率的功率，但γ功率可以增高或降低，依皮层脑区的作业而异。最后，虽然视觉刺激典型地增高视觉皮层局部的γ功率，但是γ功率和放电频率之间的相关也是复杂的，某些刺激可以增加γ功率，而不影响甚至减少神经元放电频率［14］。

电记录显示，当大脑皮层记录点之间的侧向距离增加时，神经元相互关系和LFP的相关减少。近来的实验所显示的皮层活性的时空描绘（picture）可以解释这些事实。在同步化状态，皮层活性经常以空间伸展向前行走波的形式存在。虽然逐个波的投射有变异，但这些波都共享几个特征性的特点，例如其时间范围为10～100 ms，有明显的双侧对称性。波通过皮层柱时可以发动局部放电型式，该型式不依赖于波的方向。可见，同步化状态时在任何皮层柱所看到的这种相关波动，仅是沿着皮层表面扩散的大型式的一部分［14］。

波动着的自发性活动并不局限于皮层，也发现于其他脑区，例如丘脑、基底神经节、小脑、海马。海马的自发性活动特别受到详细研究，它类似于新大脑皮层的自发性活动，只有少量关键性区别。“大不规则活性”（large irregular activity，LIA）是对海马同步化状态的描写方式。LIA在被固定、睡眠时出现，它包括被“尖波”所打断的一些接近静默的时期，而“尖波”是一种强的群体活性，它的发生与皮层“上状态”的时间相关。与大脑皮层不一样，海马的尖波伴有150～200 Hz的“纹波”振荡。海马的去同步化等同物被称为“θ状态”，尖波波动被压下去，导致稳定的锋电位放电型式，但与新大脑皮层不一样，在这个相对稳定的状态上面重叠着节律性的6～10 Hz的θ振荡。海马θ振荡的特征，基本上也不同于大脑皮层同步状态的波动。在大脑皮层神经元的上状态，所有神经元都显示放电增加，而在下状态则放电减少，这就导致了在同步化状态时强的波动性群体放电频率。相反，个别海马锥体细胞显示与θ节律的位相性关系，而这种关系随着神经元的不同而有差异，甚至个别细胞之间也有差异，此时与彼时也有差异。这导致锥体细胞群体有叠加起来的放电频率，它仅受θ节律很弱的调制［14］。

有几个机制被指认参与了皮层状态的变化，包括皮层下的胆碱能和单胺能神经核活性的增加，以及来自丘脑，可能还来自其他大脑皮层的持续性谷氨酸输入。下面介绍的很多工作是经典性的，但是不管其相关性如何，在近代文献中很少提到它们［14］。

胆碱能系统在皮层状态的调控中起重要作用，不过当然不是唯一的作用。如果大脑皮层胆碱能输入的主要来源——基底前脑遭受损害，就会增加低频率LFP的功率；而电刺激或用药理学方法刺激基底前脑或胆碱能脑干神经核，就会引起皮层去同步化，此去同步化可以被全身或皮层应用阿托品这类拮抗剂所阻断。在皮层去同步化时，胆碱能基底前脑和脑干神经元显示放电增加。然而，胆碱能输入并非皮层去同步化所必需：虽然阿托品在清醒固定的大鼠上引起强的同步化状态，但是在正常活动的大鼠中，显示有阿托品抵抗的去同步化状态。此外，选择性损伤基底前脑胆碱能神经元，不足以取消皮层去同步化［14］。

是哪个因素负责乙酰胆碱不依赖的去同步化呢？刺激其他神经调制系统可以引起去同步化，但在有些情况下这是通过它们影响基底前脑而实现的。5-羟色胺在乙酰胆碱不依赖的去同步化中起重要作用。事实是这样的：中缝背核刺激可以诱导阿托品抵抗的去同步化，5-羟色胺耗竭剂结合阿托品可以阻断去同步化，即使当动物在具有主动行为的时候。当大鼠从麻醉中醒来时，皮层去甲肾上腺素释放在减少自发性波动方面起重要作用，至少在初级躯体感觉皮层第Ⅳ层是如此。作为对明确感觉刺激的行为事件和认知因素的反应［例如注意和酬报，而这些都是与皮层状态相一致的（皮层状态随时都在受调控）］，胆碱能和其他神经调制性核的神经元显示了广泛不同的、快速的放电频率调制［14］。

另一个被指认参与皮层去同步化的机制是谷氨酸传入的张力性放电增加，它来自丘脑，可能还有脑的其他部位。张力性的丘脑放电在几种情况下都会增加，而这些情况是关联到皮层去同步化的。这个传入转而反映丘脑的神经调制作用，丘脑接受来自脑干的强胆碱能输入，它使丘脑中转细胞去极化，使这种细胞转移到稳定的张力性放电状态。这种转移既通过直接兴奋中转细胞，也通过由于丘脑网状神经元的胆碱能抑制而导致的去抑制作用。增加张力性中转细胞的放电（通过微透析给予非特异性胆碱能激动剂碳酰胆碱到躯体感觉丘脑），引起桶状皮层的去同步化，这提示了来自丘脑的张力性谷氨酸输入，足可以引起桶皮层的去同步化［14］。

谷氨酸能输入能够压抑皮层活性的波动。脑的神经调制系统和代谢型谷氨酸受体（mGluR）对不同类型的皮层神经元和突触有广泛作用，而且作为皮层脑区和动物年龄的函数，其作用方式可以进一步变动。这多个受体系统也许使细致调谐高维度空间的皮层操作模式成为可能。然而，它们的效应有几点相似之处，这样就刻画出了基本的特点，说明这些系统如何能够减少皮层波动。第一，多个神经调制系统和mGluR可以影响锥体细胞的放电模式，减少爆发波、后超极化和适应，促进张力性放电。第二，多个神经调制系统导致大脑皮层内回返兴奋性突触强度的降低，同时带来突触阻遏的减少。第三，mGluR和多个神经调制系统可以引起皮层第Ⅴ层锥体细胞的张力性去极化，皮层波动被认为是在那儿产生的。这3个过程应该可以对皮层起开关作用，使它从一个爆发性的和回返性的模式转到快速增加群体放电频率，而以后通过适应转变到另一模式——阻尼模式，也即张力性去极化使神经元维持相对稳定的活性模式。基于细致生物物理学模型及简单动态系统的模拟，支持了前面所讲的那种图景（图7-6）［14］。

近来的研究结果提示，皮层状态事实上是一个多维度的连续体，有不同形式的去同步化，反映不相等的皮层操作模式的变化。如前所述，在去同步化时γ功率可以增加或者减少。此外，在去同步化条件下，个别种类神经元的放电频率可以不同。在运动时，在从事更困难作业时，以及在人工提高丘脑的放电频率时，推定性的快速放电中间神经元会放电更快。相反，当啮齿类的须在拂扫时，快速放电中间神经元的放电会变慢一点而非加快一点。许多非快速放电中间神经元可以通过离子电泳方法，经过乙酰胆碱和5羟色胺受体而受到刺激，从而抑制快速放电中间神经元。快速放电中间神经元则接受来自丘脑的强烈谷氨酸驱动。因此，我们有可能来推测一下，这两种类型的去同步化展示了神经调制性和张力性谷氨酸驱动之间的不同平衡。新的技术例如光遗传学和酶关联的电化学，有可能帮助我们探测皮层状态的完整空间，探测不同的传入系统在状态中以及在信息加工过程中所起的作用［14］。