第6节 肿瘤发生的遗传学说
一、肿瘤的单克隆起源假说
除少数例外，癌是原始的、单个细胞增殖的后代，即癌是单克隆起源。有许多证据证明肿瘤的这种克隆特性，其中包括白血病和淋巴瘤。分子水平分析表明所有的淋巴瘤都有相同的免疫球蛋白基因或T细胞受体基因重排，提示它们来源于单一起源的B细胞或T细胞。对女性肿瘤的研究发现，一些恶性肿瘤的所有癌细胞都含有相同失活的X染色体，表明它们是单一细胞起源。
二、两次突变假说
20世纪70年代初期，Alfred Knudson为解释遗传型视网膜母细胞瘤的发病机制提出了肿瘤抑制基因模型。他在分析双侧（遗传型）和单侧（非遗传型）视网膜母细胞瘤之间的关系时，提出了上述两种类型的视网膜母细胞瘤之间存在联系，并假设两种类型视网膜母细胞瘤都是由两个独立并连续的基因突变产生的，即两次突变引起的。遗传型视网膜母细胞瘤第一次突变发生在生殖细胞，第二次突变则随机发生在体细胞中。非遗传型视网膜母细胞瘤的发生则需要同一个细胞在出生后积累两次突变，因而概率很小。Alfred Knudson由此提出了两次突变假说，即一些细胞的恶性转化需要两次或两次以上的突变，第一次突变发生在生殖细胞或由父母遗传得来，为合子前突变，第二次突变则发生在体细胞本身。
20世纪80年代中期以后，一系列精心设计的实验证明Alfred Knudson假说非常精确。但该假说解释肿瘤发生中的各种遗传因素和环境因素的影响时略显粗糙，这是该假说不够完善的地方。
三、肿瘤的多步骤损伤学说
无论是机体自然发生的肿瘤，还是在实验条件下用致癌物诱发的肿瘤，其发生、发展都是一个受多因素作用，表现为多个肿瘤相关基因的变异，包括启动、促进和进展等多个阶段的复杂过程。从正常细胞到形成临床上可检测的肿瘤往往需要经过一个很长的变异时期，从个别由遗传因素或致癌因素作用引发的肿瘤相关基因的突变，到多个基因变异，转化为恶性表型必须经历很多变化，经过漫长的变异累积过程。Vogelstein等通过对结肠肿瘤演进过程的大量研究，发现腺瘤中有RAS基因突变和抑癌基因APC、DCC丢失，在结肠癌中有RAS基因突变以及抑癌基因APC、DCC与p53丢失。他们据此提出，结肠肿瘤的发生可能是由于抑癌基因APC的杂合性丢失而引发的，APC的缺失可以发生于生殖细胞或体细胞，从而导致良性肿瘤的发生增大，其中某一个细胞又发生RAS癌基因突变而导致进一步的克隆性发展。随后再发生的抑癌基因DCC和p53基因缺失促进了该良性肿瘤发展到恶性肿瘤。从腺瘤到结肠癌的演进过程中，还发现有DNA损伤修复的突变以及DNA甲基化状态的改变。因此，结肠癌的发生是一个多基因参与的多步骤过程（图10－6）。
图10－6 结肠、直肠肿瘤形成的模型
必须有一系列的遗传改变才能产生恶性细胞
最近几年的研究认为，肿瘤的发生不仅涉及遗传学改变，同时也包括表遗传学改变。许多研究发现，肿瘤细胞的甲基化形式发生改变，基因组全面的低甲基化和特殊部位的高甲基化，这种正常甲基化形式破坏是肿瘤发生的重要特征之一。表遗传学异常改变也可能通过DNA低甲基化等不同的途径增加基因组的不稳定性，或通过遗传印记基因的异常甲基化而引起人类的肿瘤发生。印记基因可通过下面主要途径参与肿瘤的形成：①在肿瘤抑制基因的两个等位基因中，其中一个已经由于被印记而沉默，另一个仍有正常功能，若随后发生一次杂合性丢失（LOH）等事件，使后者也沉默，这样该肿瘤抑制基因失能就启动癌变过程；②在促生长基因或原癌基因的两个等位基因中，一个由于印记而沉默，另一个正常表达，若印记的等位基因发生印记丢失（loss of imprinting，LOI），导致双等位基因表达，基因产物成倍增加，这样的过度表达能参与肿瘤的发生；③印记控制区（imprinting control region，ICR）是能调节多个印记基因表达的DNA片段，如发生突变等遗传学和表遗传学事件，则引起一组相关印记基因异常表达而导致癌变。现已发现多种印记基因通过上述途径参与人类肿瘤的发生。
（付四清）
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