第二节 线粒体基因突变与疾病
一、线粒体基因突变的类型
（一）点突变
点突变发生的位置不同，所产生的效应也不同。点突变发生于mRNA相关的基因上，可导致多肽链合成过程中的错义突变，进而影响氧化磷酸化相关酶的结构及活性，使细胞氧化磷酸化功能下降。点突变发生在与线粒体内蛋白质翻译有关的tRNA或rRNA基因上，使tRNA或rRNA的结构异常，会普遍影响mtDNA编码的全部多肽链的翻译过程，导致呼吸链中多种酶合成障碍，所致疾病会表现出系统性的临床特征。
（二）缺失、插入突变
缺失、插入突变往往涉及多个基因，可导致线粒体氧化磷酸化功能下降，产生的ATP减少，从而影响组织、器官的功能，其中以缺失较为常见。其发生往往是由于mtDNA的异常重组或在复制过程中异常滑动所致。
（三）拷贝数量减少
mtDNA的拷贝数量大大低于正常值，这种突变较少，可为常染色体显性或隐性遗传，知识链接即由核基因缺陷所致。
二、线粒体遗传病
（一）Leber遗传性视神经病
Leber遗传性视神经病（Leber hereditary optic neuropathy，LHON）是一种罕见的眼部线粒体疾病，典型的首发症状为中央视物模糊，进而在几个月内出现无痛性、完全或者接近完全失明，通常是两眼同时受累。主要病理特征为视神经和视网膜神经的变性，此外还有周围神经的退化、震颤、心脏传导阻滞和肌张力降低。本病患者通常在20～30岁发病，男性比女性更常受累。目前已发现许多mtDNA点突变与LHON有关。
（二）肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维病
肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维病（myoclonnus epilepsy and ragged-red fibers，MERRF）为异质性母系遗传病，主要临床表现为肌阵挛性癫痫、不能够协调肌运动、肌细胞减少、轻度痴呆、耳聋、脊髓神经退化等。患者肌纤维紊乱、粗糙，线粒体形态异常并在骨骼肌细胞中积累，用Gomori Trichrome染色显示为红色，称破碎红纤维。本病最常见的突变类型是线粒体基因组中赖氨酸tRNA基因的8344位点突变，导致tRNA结构改变，降低了线粒体蛋白质的整体合成水平，线粒体的氧化磷酸化功能下降，导致患者多系统病变。
（三）线粒体肌病脑病伴乳酸酸中毒及中风样发作综合征
线粒体肌病脑病伴乳酸酸中毒及中风样发作综合征（mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS）是最常见的线粒体遗传病，主要临床表现为肌病、共济失调、肌阵挛、复发性休克、痴呆、耳聋等。患者异常的线粒体不能代谢丙酮酸，导致大量丙酮酸生成乳酸，乳酸浓度的增加导致血液pH值下降和缓冲能力降低，造成乳酸性酸中毒。本病约有80%的患者线粒体基因组的亮氨酸tRNA基因3243位点发生了点突变。该位点是亮氨酸tRNA基因与16SrRNA基因的交界部位，也是转录终止因子的结合部位，突变使转录终止因子不能结合，导致本病发生。
（四）神经病伴运动性共济失调和视网膜色素变性
神经病伴运动性共济失调和视网膜色素变性（neuropathy，ataxia，and retinitis pigmentosa，NARP）的主要临床表现为发育迟缓、痴呆、肌无力、共济失调、抽搐、视网膜色素变性、感觉功能减退等。在线粒体ATP6基因的8993位点发生的突变与此病有关。当突变基因的异质性水平达到70%～90%时，会出现上述症状。当突变的异质性水平超过90%时，会引起Leigh综合征（LS），该病是一种发生在婴儿期的致命的疾病，患者基底神经节和脑干部位神经元细胞退化。
（五）慢性进行性外眼肌麻痹
慢性进行性外眼肌麻痹（Kearns-Sayre syndrome，KSS）的常见临床表现是进行性外眼肌麻痹、视网膜色素变性、心肌电传导异常、共济失调、耳聋、痴呆等，发病年龄一般低于20岁。该病主要由mtDNA的缺失引起，病情的严重程度取决于缺失型mtDNA的异质性水平和组织分布。当患者肌细胞中缺失型mtDNA大于85%时，会表现出所有KSS的临床特征。
小结
人类mtDNA有16569个碱基对，为裸露的双链闭合环状结构，两条链均有编码功能。mtDNA构成线粒体基因组，共含有37个基因，编码2种rRNA、13种mRNA、22种tRNA。各基因之间排列非常紧凑，没有内含子，唯一的非编码区是1122bp的D环区，该区包括mtDNA重链复制起点、重链和轻链转录的启动子、四个高度保守序列、终止区。线粒体基因的遗传特点是具有半自主性、遗传密码与通用密码不同、母系遗传、细胞分裂过程中不均等的分离、阈值效应、突变率高。线粒体基因突变的类型有点突变、缺失或插入突变、拷贝数量减少。线粒体遗传病主要有Leber遗传性视神经病、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维病、线粒体肌病脑病伴乳酸酸中毒及中风样发作综合征、神经病伴运动性共济失调和视网膜色素变性、慢性进行性外眼肌麻痹等。
学习本章要依据线粒体的分布、功能等特点和线粒体DNA的结构特点理解线粒体基因的遗传特征和突变方式，理解线粒体遗传病的发生。
能力检测
一、名词解释
母系遗传 同质性 异质性 阈值效应
二、选择题
1．关于线粒体的叙述，正确的是（ ）。
A．含有遗传信息和转录、翻译系统
B．线粒体基因突变与人类疾病基本无关
C．线粒体是一种完全独立自主的细胞器
D．只有极少量DNA，不起什么作用
E．线粒体中的蛋白质均来自细胞质
2．关于线粒体遗传的叙述，不正确的是（ ）。
A．线粒体遗传同样是由DNA控制的遗传
B．线粒体遗传的子代性状受母亲影响
C．线粒体遗传是细胞质遗传
D．线粒体遗传是孟德尔式遗传
E．线粒体遗传的表现度与突变型mtDNA的数量有关
3．受精卵中线粒体的来源是（ ）。
A．几乎全部来自精子 B．几乎全部来自卵子
C．精子与卵子各提供1/2 D．不会来自卵子
E．小部分来自卵子
4．线粒体遗传不具有的特点为（ ）。
A．半自主性 B．母系遗传 C．阈值效应 D．交叉遗传 E．高突变率
5．mtDNA中编码mRNA基因的数目为（ ）。
A．37个 B．22个 C．12个 D．13个 E．2个
6．不符合mtDNA结构特点的是（ ）。
A．分为编码区和非编码区 B．与组蛋白结合
C．呈双链环状 D．无内含子
E．分为重链和轻链
三、简答题
1．线粒体基因的遗传特点有哪些？
2．简述mtDNA基因突变率高的分子机制。
3．线粒体基因突变的类型有哪些？
王敬红
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