部分遗传疾病是由致命基因引起的

第2节　多基因遗传病

人类一些常见病（如冠心病、高血压、糖尿病、哮喘、精神分裂症等）和先天畸形（如唇裂、腭裂、脊柱裂、无脑儿等）具有遗传基础，但环境因素也有着重要作用，这些疾病和畸形的群体发病率大多超过1／1000。家系调查表明，这些疾病和畸形有家族倾向，但系谱分析又不符合一般的单基因遗传方式，即同胞中的发病率远比1／2或1／4低，只有1%～10%。近亲婚配时，子女患病风险增高，但也不如常染色体隐性遗传显著。研究表明，这些疾病的遗传基础不是单基因，而是多基因，故称为多基因遗传病。多基因遗传病是一类在群体中发病率较高、病情复杂的疾病，无论是病因以及致病机制的研究，还是疾病再发风险的估计，都既要考虑遗传（多基因）因素，又要考虑环境因素。

一、易患性与阈值假说

在多基因遗传病中，若干作用微小但有累加效应的致病基因是个体患病的遗传基础。这种由遗传基础决定一个个体患某种多基因遗传病的风险称为易感性（susceptibility）。易感性仅强调遗传基础对发病风险的作用。

在多基因遗传病中，由遗传基础和环境因素共同作用，决定一个个体患病可能性的大小，称为易患性（liability）。易患性低，患病的可能性小；易患性高，患病的可能性大。在一定的环境条件下，易患性代表个体所积累致病基因数量的多少。

易患性的变异像一般多基因遗传性状那样，在群体中呈正态分布。一个群体中，易患性有高有低，但大部分个体的易患性都接近于平均值，易患性很低和很高的个体数量都很少，只有易患性较高的个体才能患病。当一个个体的易患性达到一定的限度后就要患病，这个易患性的限度称为阈值（threshold）。阈值的存在就将易患性呈连续变异的群体分为两部分，大部分是健康个体，小部分是患病个体，使连续变异的数量性状在阈值部位起了质的变化。阈值是易患性变异的某一点，凡易患性超过此点的个体都将患病（图6－5）。在一定的环境条件下，阈值代表患病所需要的、最低限度的致病基因的数量。

一个个体的易患性高低是无法测量的，一般只能根据他们婚后所生子女的发病情况作一粗略估计。但是，一个群体的易患性平均值的高低，是可以从该群体的发病率作出估计的。多基因遗传病的群体易患性呈正态分布，利用正态分布表，从其发病率就可查出群体的阈值与易患性平均值之间的距离，这距离以正态分布的标准差σ作为衡量单位。已知正态分布曲线下的总面积为1（100%），正态分布中以平均值μ为零，在μ±σ范围内的面积占曲线内总面积的68.28%，此范围以外的面积占31.72%，左侧和右侧各占约15.86%；在μ±2σ范围内的面积占曲线内总面积的95.46%，此范围以外的面积占4.54%，两侧各占约2.27%；在μ±3σ范围内的面积占曲线内总面积的99.74%，此范围以外的面积占0.26%，两侧各占约0.13%（图6－6）。

多基因遗传病易患性的正态分布曲线下的面积代表人群总数（100%），其易患性变异超过阈值的那部分面积代表患者所占的百分数，即发病率。因此，从一个群体的发病率就可以推知发病阈值与易患性平均值间的距离。例如冠心病，其群体发病率约为2.30%，那么易患性阈值与平均值相距约2σ的位置。又如先天性畸形足，其群体发病率是0.13%，其易患性阈值与平均值相距约3σ的距离。可见，一种多基因病群体发病率越高，易患性阈值距平均值就越近，其群体易患性平均值也就越高；反之，群体发病率越低，易患性阈值距平均值就越远，其群体易患性平均值也就越低（图6－7）。

图6－5　群体易患性的变异

图6－6　正态分布曲线下面积的分布规律

图6－7　群体发病率、阈值与易患性平均值的关系

二、遗传率

在多基因病中，遗传基础和环境因素都有重要的作用，其中，遗传基础即致病基因在多基因遗传病中所起作用的大小，称为遗传率或遗传度（heritability），一般用百分率（%）表示。如果一种多基因病的易患性完全由遗传基础决定，环境因素不起作用，遗传度就是100%，这种情况几乎是不存在的。一般遗传度在70%～80%就表明遗传基础在决定易患性变异或发病上起主要作用，而环境因素的影响较小。相反，遗传度在30%～40%就表明遗传基础的作用不显著，而环境因素在决定易患性变异或发病上起重要作用。

遗传度的表示符号为h²。计算多基因病遗传度的高低在临床实践上有重要意义，计算方法有两种。

（一）按Falconer（1965）公式计算遗传率

Falconer公式的原理是：由于遗传率与患者亲属发病率、群体发病率相关，可根据患者亲续表属发病率、群体发病率计算遗传率。一级亲属发病率越高，遗传度越大，这样可通过调查患者一级亲属的发病率和一般人群的发病率，算出遗传度。

公式为h²＝b／r（1）

其中，b为亲属对患者的回归系数，r为亲缘系数（一级亲属r为1／2，二级亲属r为1／4，三级亲属r为1／8），Xg为一般群体易患性平均值与阈值的差，Xr为患者亲属易患性平均值与阈值的差，Xc为对照组亲属易患性平均值与阈值的差，a_g为一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值的差，a_r为患者亲属易患性平均值与患者亲属中患者易患性平均值的差，a_c为对照组亲属易患性平均值与对照组亲属中患者易患性平均值之差，q_g为一般群体发病率，q_r为患者亲属发病率，q_c为对照组亲属发病率，p_c＝1－q_c，Xg、Xr、Xc和a_g、a_r、a_c均可由一般群体发病率、患者亲属发病率和对照组亲属发病率查正态分布的X和a值表（表6－1）得到。

表6－1　正态分布的X和a值表

续表

续表

续表

续表

（1）已知一般人群的发病率时，用公式（2）计算回归系数b。

例如：先天性房间隔缺损在一般群体中的发病率为1／1000。有人调查100个患者家系发现，患者的一级亲属共有669人（双亲200人、同胞279人、子女190人），其中22人发病，求先天性房间隔缺损的遗传率。

解　一般群体发病率：qg＝1／1000＝0.1%

一级亲属发病率：q_r＝（22／669）×100%＝3.3%

查X和a值表得：Xg＝3.090，a_g＝3.367，Xr＝1.838，a_r＝2.231，代入公式（2）

已知一级亲属的亲缘系数r＝0.5，代入公式（1）得

h²＝b／r＝0.372／0.5＝0.744＝74.4%

结果表明：先天性房间隔缺损的遗传度h²为74.4%，是一种主要由遗传基础决定的多基因遗传病。

（2）如果未知一般人群的发病率，可设立与病例组匹配的对照组，调查对照组亲属的发病率，用公式（3）计算回归系数b。

例如：有人调查，肾结石患者的一级亲属1437人，其中发病36人；另外又调查了年龄和性别与患者相对应的对照组的一级亲属1473人，其中发病6人。计算该病的遗传率。

解　患者一级亲属发病率：qr＝36／1437＝0.025＝2.5%

对照组一级亲属发病率：q_c＝6／1473＝0.004＝0.4%

p_c＝1－q_c＝1－0.004＝0.996

查X和a值表得：X_r＝1.960，a_r＝2.338，X_c＝2.652，a_c＝2.962，代入公式（3）得

已知一级亲属的亲缘系数r＝0.5，代入公式（1）得

h²＝b／r＝0.233／0.5＝0.466＝46.6%

结果表明：肾结石的遗传度为46.6%，遗传基础在决定该病发病上所起的作用较小。

（二）按Holgiger（1929）公式计算遗传率

Holgiger公式是根据遗传率越高的疾病，单卵双生子的患病一致率与双卵双生子患病一致率相差越大的原理而建立的。所谓患病一致率，是指双生子中一个患某种疾病，另一个也患同样疾病的频率。

式中，CMZ为单卵双生子的患病一致率（%），C_DZ为双卵双生子的患病一致率（%）。

例如：对精神分裂症的调查表明，在25对单卵双生子中，共同患病的有20对；在20对双卵双生子中，共同患病的有2对，计算该病的遗传率。

解　单卵双生子的患病一致率CMZ＝（20／25）×100%＝80%

双卵双生子的患病一致率CDZ＝（2／20）×100%＝10%

结果表明：在精神分裂症中，遗传基础所起的作用大于环境因素。

人类一些常见的多基因遗传病和先天畸形的群体发病率以及遗传率统计资料见表6－2。

表6－2　常见多基因遗传病和先天畸形的群体发病率以及遗传率

应当指出，遗传率是估计值，是由特定环境、特定人群的发病率估算得到的，不适宜拓展到其他人群和其他环境。另外，遗传率是群体统计量，对个体毫无意义。如果某种多基因遗传病的遗传率是50%，是指易患性的概率为50%，并不是说某个患者的发病一半由遗传基础决定，一半由环境因素决定，而是说在这种疾病的总变异中，一半与遗传变异有关，一半与环境变异有关。当然，遗传率的估计值会有取样误差，因此，一般只能说某种疾病的遗传率是高的，另一种疾病的遗传率是低的。遗传率的高低可能影响患者亲属中的发病风险。

三、多基因遗传病的遗传特点

多基因遗传病与单基因遗传病相比，有明显不同的遗传特点，它符合数量性状的遗传，具有如下特点：

（1）多基因遗传病的群体发病率一般高于0.1%；

（2）多基因遗传病有家族聚集倾向，患者亲属的发病率远高于群体发病率，但又低于1／2或1／4，不符合任何一种单基因遗传方式；

（3）近亲婚配时，子女的发病风险增高，但不如常染色体隐性病显著，这与多基因的累加效应有关；

（4）随着亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低，并向着群体发病率靠拢，在群体发病率低的病种中，这种特征更为明显（表6－3），这与单基因遗传病中亲属级别每降低一级，发病风险降低1／2的情况是不同的；

（5）发病率有明显的种族或民族差异（表6－4），这表明不同种族或民族的基因库是不同的。

表6－3　亲缘级别和发病率之间的关系

表6－4　一些多基因遗传病发病率的种族差异

四、几种常见多基因遗传病的研究进展简介

（一）原发性高血压

高血压是以动脉压升高为主要特征，可并发心脏、血管、脑与肾脏等靶器官损害，以及代谢改变的临床综合征。高血压的遗传率为60%，识别和克隆原发性高血压主易感基因可阐明原发性高血压的遗传本质和发病机制，对该病的临床治疗、预后判断、早期检出和预防有重大影响，目前已研究过的原发性高血压候选基因超过70个，这里简要介绍以下几个。

1.血管紧张素原（AGT）基因

AGT位于1q42－q43，编码区由5个外显子和4个内含子组成。该基因有15种多态性，AGT基因核心启动区域位于TATA框与转录起始位点之间，对AGT基因转录表达起重要调控作用。目前发现AGT基因存在15种变异体，尤其是M235T变异体（基因突变导致第235号氨基酸由甲硫氨酸转变为苏氨酸）与高血压相关联，在原发性高血压同胞群中，M235T纯合子个体血清AGT水平较野生型纯合子个体约高出270ng／mL。但是不少报道无法证实AGT基因M235T多态性与高血压的发病有关，因此，导致高血压AGT基因缺陷还有待进一步的研究。

2.血管紧张素转化酶（ACE）基因

ACE基因定位于17q23，共由26个外显子组成，基因全长21kb，第16位内含子中有一段287bp的缺失／插入（D／I）多态性，此多态性可影响这一基因的表达，从而参与了心血管功能和血压的调节。D等位基因使血管的ACE水平增加，引起局部血管紧张素Ⅱ活性增加，缓激肽作用于内皮的β2－激肽受体，使一氧化氮增加，有利于新生内膜和细胞间质增生。血管长期或暂时痉挛，使心肌梗死发生。因此，ACE基因可能与局部循环密切相关，而对全身循环影响不大。在有家族史的高血压患者中，ACE－D等位基因突变频率高于正常对照组，可能与有家族史的患者遗传易感性增高有关。ACE基因DD型分布明显高于正常对照组和单纯高血压组。可见，ACE基因DD型和D等位基因可能是高血压的危险因子。

3.AngⅡ受体多态性与原发性高血压的相关性

血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）在高血压的发病中起着重要作用。AngⅡ绝大多数生物作用是由Ⅰ型受体介导的AT₁R基因，该基因位于染色体3q21－q25。人类AT₁R基因的DNA顺序由2268kb组成，编码一个由359个氨基酸组成的分子。1994年，Bonnardeaux等发现在高血压患者中，AT₁R基因C1166等位基因突变频率高于正常者。

（二）糖尿病

糖尿病（diabetes mellitus）是严重危害人类健康的全球性常见的内分泌代谢性疾病。现在全球的糖尿病患者达1.5亿，世界卫生组织估计，到2025年，患糖尿病的人数将比现在翻一番，而且患者主要集中在印度和中国等亚洲国家。遗传、环境、饮食、药物、运动等都对此病产生影响。最新的分型废除了过去沿用的对胰岛素的需要量分为胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）和非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）的名称，并以阿拉伯数字1和2取代了过去的Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病中的罗马数字Ⅰ和Ⅱ。糖尿病的特征是血糖升高、糖尿、糖耐量降低和胰岛素释放反应异常。临床上患者多食、多饮，随病程进展可出现心血管、肾、眼和周围神经等病变。一般认为是多基因遗传病。近年用糖尿病大白鼠模型研究，认为该病可能与3个以上基因有关。

1.1型糖尿病的易感基因研究

1型糖尿病是由于机体免疫系统破坏胰岛β细胞，导致胰岛素产生受阻所引起的一种疾病。免疫遗传学研究发现，定位于6p21.3的人类白细胞抗原（HLA）系统与1型糖尿病易感基因相关，研究表明，单元型HLA－A1、HLA－C1、HLA－B56、HLA－DR4、HLA－DQ8有非常高的绝对危险性，而近50%的遗传危险性可归于HLA－Ⅱ类基因9DR、DQ、DP；当HLA－DQB1链57位为非天（门）冬氨酸、HLA－DQA1链52位为精氨酸时易感1型糖尿病。目前，筛选出的第二代IDDM易感基因有IDDM2（11p15）、IDDM3（15q26）、IDDM4（11q13）、IDDM5（6q25）、IDDM7（2q31）、IDDM8（6q27）、IDDM11（14q24.3－q31）、IDDM12（2q33上的CTLA44）和IDDM13（2q34）。

2.2型糖尿病的易感基因研究

2型糖尿病的发病机制涉及胰岛β细胞数目减少、胰岛素分泌缺陷和（或）终末器官对胰岛素产生抗性。相关的基因有胰岛素基因、胰岛素受体基因、胰岛β细胞葡萄糖转运蛋白2基因、糖原合成酶基因、胰高血糖素受体基因和磺脲受体基因等。