单基因遗传的基本概念和研究方法

第1节　单基因遗传的基本概念和研究方法

一、基本概念

存在于生殖细胞或受精卵中的突变基因与正常基因一样，所携带的遗传信息经过表达可以形成具有一定异常性状的遗传病，并按一定方式在上下代之间进行传递。尽管人类的遗传性状或遗传病多种多样，遗传方式也不尽相同，但从基因水平来看，根据参与控制遗传病的基因数量及其作用，可以概括地将人类遗传病分为两大类：单基因病（monogenic disorder，single－gene disorder）和多基因病（polygenic disorder）。单基因病是指某种疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔分离律。在单基因病中，人们根据决定该疾病的基因所在染色体的不同（常染色体或性染色体），以及该基因性质的不同（显性或隐性），可将人类单基因病分为三种主要遗传方式：①常染色体遗传（autosomal inheritance），包括常染色体显性遗传（autosomal dominant inheritance，AD）和常染色体隐性遗传（autosomal recessive inheritance，AR）；②X－连锁遗传（X－linked inheritance），包括X－连锁显性遗传（X－linked domi－nant inheritance，XD）和X－连锁隐性遗传（X－linked recessive inheritance，XR）；③Y－连锁遗传（Y－linked inheritance）。线粒体基因组缺陷所引起的疾病虽然多为单基因遗传，但它属于细胞核外遗传，故在此章不作介绍。

二、研究方法

普通遗传学实验设计通常需要具备三个基本条件：①实验对象的选择，要求实验对象的基因型完全相同或相似，因此应尽可能选择纯系、自交系和无性繁殖系等，且被选择的实验对象还应尽可能具备世代周期短、繁殖速度快和繁殖量大的特点；②实验环境的选择，要求实验环境具备相对稳定的一致性，以便分析实验结果时容易识别和排除环境因素对结果的影响；③实验方案的选择，要求实验方案设计能够按照人为意愿进行不同遗传型之间的杂交，如回交等。遗传学家的常规实验手段就是设计和实施各种不同类型的杂交，然后根据杂交后代的统计分析来揭示各种遗传方式和遗传规律，因此其杂交组合方式多而奇特。但普通遗传学研究的这三个基本实验条件在研究人类遗传时都难以实现，这是因为：①人类的个体之间遗传背景差别通常较大，又不可能人为控制和制造人类“无性繁殖系”和“纯系”作为实验材料；②不可能按照人为设计对人类进行实验性婚配，那是违背法律、道德和伦理准则的；③人类所生活的社会环境也不受遗传学家所控制和支配；④人类世代交替周期太长（约25年一代），世代之间繁衍的后代数量太少（1～10多个），难以满足统计学上的数量要求。因此，经典遗传学家们偏爱的研究对象是豌豆、玉米、果蝇、小鼠、大肠杆菌等，而不是人类自己。这并不是遗传学家们不关心人类，而是确实受到了研究方式的制约。正因为如此，人类医学遗传学研究相对起步较晚，并逐渐形成了一些研究人类遗传方式的特殊方法。系谱分析法（pedigree analysis）是其中最常见的方法。所谓系谱（或系谱图），是指从先证者入手，追溯调查其所有家族成员（直系和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定方式将这些资料绘制成图。先证者（proband）是指某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的某种遗传病患者或具有某种性状的成员。系谱中不仅要包括具有某种性状或患有某种疾病的个体，也应包括家族的正常成员。根据绘制成的系谱图，可以对这个家系进行回顾性分析，以便确定所发现的某一特定性状或疾病在这个家族中是否有遗传因素作用以及可能的遗传方式，从而为其他具有相同遗传病的家系或患者的诊治提供依据。

系谱分析中常用的符号如图4－1所示。系谱的图式通常是水平式的，从上至下表示若干世代延续的分布情况，每一横列左侧的罗马字Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ等代表世代数，每个成员旁边的阿拉伯数字1、2、3等代表一个世代中的成员序号，从左到右连续编号，即年龄从大到小，需要注意的是已婚者的配偶也应参与序号编排。为了表示某些特殊性状的分布情况，还可以在上述系谱符号的基础上增添其他标记，但通常要求对自行设立的标记符号必须在图下加以文字说明。

图4－1　系谱中常用的符号

在对某一种遗传性状或遗传病作系谱分析时，仅依据一个家族的系谱资料往往不能反映出该病遗传方式的特点，通常需要将多个具有相同遗传性状或遗传病的家族的系谱作综合分析（统计学分析）；同时，在调查分析过程中，还要注意患者的年龄、病情、死亡原因和是否是近亲婚配等。此外，一个家族中被检查的人数愈多愈好，大家族才能提供更多的信息，系谱一般要求三代以上的成员情况，这样才能比较准确而可靠地作出判断。