人工合成抗菌药

第二十八章　抗微生物药物

学习目标

■抗菌药常用术语及抗菌药作用机制。

■β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类和广谱抗生素的临床应用、不良反应及用药监护。

■喹诺酮类的作用、临床应用及不良反应；磺胺类和TMP的作用、临床应用、不良反应和防治措施；硝基呋喃类抗菌特点。

■一线抗结核病药作用特点、不良反应及用药监护；其他抗结核病药的作用特点及抗结核病药的用药原则。

■抗真菌药及抗病毒药的作用特点和用药监护。

第一节　概　　述

对病原微生物（包括细菌、病毒、真菌）具有抑制或杀灭作用的药物称为抗微生物药。用于体内抗微生物、寄生虫感染及恶性肿瘤的药物称为化学治疗药。用于抑制或杀灭体表和周围环境微生物的药物称为消毒防腐药。

在使用化学治疗药物时，应注意机体、病原体和药物三者之间的相互关系（图28-1）。必须在恢复和提高机体防御功能的前提下，充分发挥药物的治疗作用，有效控制耐药性的产生，尽量避免和降低不良反应的发生，并应注意纠正滥用浪费现象。

图28-1　机体、病原体和化学治疗药三者之间的关系

一、抗微生物药常用术语

抗生素：是指某些微生物（如真菌、细菌、放线菌）在其代谢过程中产生的具有抑制或杀灭其他病原微生物作用的化学物质，如青霉素等。也包括一些半合成衍生物及少数全合成的产物，如氯霉素。

抗菌谱：是指抗菌药物的抗菌范围。仅作用于某一菌种或某一菌属的药物，称为窄谱抗菌药，如异烟肼只对结核分枝杆菌有作用；对多种致病菌或多种病原微生物有抑制或杀灭作用的药物，称为广谱抗菌药，如四环素不仅对革兰阳性菌和革兰阴性菌有抗菌作用，而且对立克次体、支原体、衣原体等也有抑制作用。抗菌药的抗菌谱是临床选择用药的重要依据。

抗菌活性:是指抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的能力。可用体外或体内两种方法进行测试。凡能抑制细菌生长繁殖的最低药物浓度称为最低抑菌浓度；凡能杀灭细菌的最低药物浓度称为最低杀菌浓度，均可供临床用药参考。

抑菌药和杀菌药：抑菌药一般指抑制病原菌生长繁殖的药物，如红霉素、四环素等。杀菌药指对病原菌具有杀灭作用的药物，如青霉素等。

耐药性：又称抗药性，是指经长期或反复用药后，病原菌对抗菌药物的敏感性下降甚至消失，致使药物的抗菌作用减弱或消失的现象。而当某病原体对某种药物产生耐药性后，对其他同类或不同类药物也同样耐药者，称为交叉耐药性。

抗菌后效应:是指药物与细菌短暂接触，当血药浓度低于最低抑菌浓度或被消除之后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。如青霉素对革兰阳性菌的后效应为2～4 h，即药物脱离细菌后，作用仍可维持2～4 h。后效应长的药物，给药间隔时间可延长，且疗效不减。

二、抗菌药物的作用机制

抗菌药物主要是通过干扰病原体的生化代谢过程而呈现抑菌或杀菌作用（图28-2）。

图28-2　细菌结构与抗菌药物作用机制示意图

（一）抑制细菌细胞壁的合成

细菌细胞壁位于细菌的最外层，厚而坚韧，其主要成分是粘肽。细菌细胞壁不但能维持细菌一定的外形，还能保护细菌不被菌体内的高渗透压（革兰阳性菌的渗透压较高，是血浆渗透压的3～4倍）破坏，具有保护和维持细菌正常形态和功能的作用。青霉素类、头孢菌素类、万古霉素等抗生素可抑制转肽酶的功能，干扰病原菌细胞壁粘肽的合成，造成细胞壁缺损。由于菌体内的高渗透压，水分不断由外界渗入菌体内，造成菌体膨胀、变形、破裂、溶解而死亡。

（二）影响细菌胞浆膜的通透性

细菌胞浆膜是由类脂质和蛋白质分子构成的一种半透膜，具有渗透屏障和运输物质的功能。多粘菌素、两性霉素B等药物可选择性地与病原菌胞浆膜中的磷脂或固醇类物质结合，使胞浆膜通透性增加，导致菌体内蛋白质、核苷酸、氨基酸等重要营养物质外漏，造成病原菌死亡。

（三）抑制菌体蛋白质合成

细菌的核糖体为70 S，某些抗生素对细菌核糖体具有高度选择性，通过抑制菌体蛋白质合成，产生抑菌或杀菌作用。如氯霉素、林可霉素类和大环内酯类抗生素作用于50 S亚基，使肽链的形成和延伸受阻，从而抑制蛋白质合成；四环素类与核蛋白体30 S亚基结合，阻止氨酰基t-RNA进入30 S亚基A位，从而抑制细菌蛋白质合成；氨基苷类抗生素与细菌核蛋白体30 S亚基结合，影响蛋白质合成全过程而呈杀菌作用。由于哺乳动物细胞的核糖体为80 S，故上述药物在常用剂量下对宿主细胞的蛋白质合成过程无明显毒性作用。

（四）抑制细菌核酸合成

磺胺类、甲氧苄啶可分别抑制二氢叶酸合成酶与二氢叶酸还原酶，影响四氢叶酸形成，导致核酸合成障碍而抑制细菌的生长、繁殖；喹诺酮类、利福平等抗菌药可分别抑制DNA回旋酶与依赖DNA的RNA多聚酶，从而抑制菌体核酸合成而呈现抗菌作用。

第二节　抗　生　素

一、β-内酰胺类抗生素

β-内酰胺类抗生素是指化学结构中含有β-内酰胺环的一类抗生素。包括青霉素类、头孢菌素类、非典型β-内酰胺类和β-内酰胺酶抑制剂。这类抗生素抗菌活性强、抗菌范围广、毒性低，临床使用时疗效高，适应证广，且品种多，故颇受重视。

（一）青霉素类

青霉素类包括天然青霉素和人工半合成青霉素两类。其基本化学结构是由6-氨基青霉烷酸（6-APA）及侧链组成。6-氨基青霉烷酸含有饱和的噻唑环（A）和β-内酰胺环（B）（图28-3），其中β-内酰胺环为抗菌活性重要成分，β-内酰胺环破坏后抗菌活性消失。侧链则主要与抗菌谱、耐酸、耐酶等药理特性有关。

图28-3　青霉素类的基本结构

Ⅰ.天然青霉素

青霉素G（penicillin G）

青霉素G又名苄青霉素。是从青霉菌培养液中获得。青霉素为一有机酸，常用其钠盐或钾盐。其干燥粉末在室温中保存数年仍有抗菌活性。易溶于水，但水溶液性质不稳定。易被酸、碱、醇、氧化剂、金属及青霉素酶（β-内酰胺酶）破坏而使其抗菌作用减弱或消失。不耐热，在室温下放置可逐渐分解失效，且可生成具有抗原性的降解产物，易引起过敏反应，故应临用时配制。

【药动学特点】　口服易被胃酸及消化酶破坏，故不宜口服。肌注吸收迅速完全，分布广泛，不易透过血脑屏障，但脑膜炎时，透入量增加，可达有效浓度。主要以原形由肾小管分泌排出。t1/2为0.5～1 h，有效作用时间可维持4～6 h。为了延长青霉素作用的时间，可将其制成混悬剂和油制剂，肌注后，缓慢吸收，维持时间较久，称为青霉素长效制剂。

知识链接

青霉素长效制剂

普鲁卡因青霉素（procaine benzylpenicillin）和苄星青霉素(benzathine benzylpenicillin）

前者一次注射40万 U或80万U，作用可维持24 h，后者一次注射120万U，作用可维持15天。因两药血药浓度偏低，仅用于轻症患者及预防感染。

【抗菌作用】青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀灭作用。其抗菌谱包括：①革兰阳性球菌：如溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、不产酶的金黄色葡萄球菌等；②革兰阳性杆菌：如白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌等；③革兰阴性球菌：如脑膜炎奈瑟菌、不耐药的淋病奈瑟菌；④螺旋体：如梅毒螺旋体、回归热螺旋体、钩端螺旋体；⑤放线菌等。青霉素对大多数革兰阴性杆菌作用较弱，对肠球菌不敏感，对真菌、原虫、立克次体、病毒无效。

其作用机制是结构中的β-内酰胺环与敏感菌胞浆膜上靶分子青霉素结合蛋白（PBPs）结合，抑制转肽酶的转肽作用，干扰细胞壁粘肽合成，造成细胞壁缺损，失去其保护性屏障作用。由于敏感菌菌体内渗透压高，使水分不断向胞浆内渗透，导致菌体膨胀，细菌裂解、死亡。繁殖期细菌需要合成大量的细胞壁，故青霉素对繁殖期细菌的作用强，而对细胞壁已合成、处于静止期细菌作用弱，属于繁殖期杀菌剂。哺乳类动物的细胞无细胞壁，故青霉素对人毒性小。

多数细菌对青霉素不易产生耐药，但金黄色葡萄球菌可产生破坏β-内酰胺环的青霉素酶（β-内酰胺酶），使青霉素的β-内酰胺环裂解而失去抗菌活性，从而对青霉素产生耐药性（图28-3）。

【临床应用】由于其高效、低毒、价廉，目前仍为治疗敏感菌感染的首选药。

1.革兰阳性球菌感染

如溶血性链球菌感染引起的咽炎、扁桃体炎、中耳炎、蜂窝组织炎、猩红热等；肺炎球菌感染引起的大叶性肺炎、急性支气管炎、支气管肺炎、脓胸等；草绿色链球菌引起的心内膜炎；葡萄球菌引起的疖、痈、脓肿、骨髓炎、败血症等。

2.革兰阴性球菌感染

脑膜炎奈瑟菌感染如流行性脑脊髓膜炎；淋病奈瑟菌感染如淋病。

3.革兰阳性杆菌感染

如白喉、破伤风、气性坏疽等。但因青霉素对细菌产生的外毒素无作用，所以必须同时应用相应的抗毒素以中和其外毒素。

4.螺旋体感染

如钩端螺旋体病、梅毒、回归热等。

5.放线菌感染

放线菌病需大剂量、长疗程用药。

【不良反应】

1.过敏反应

为青霉素最常见的不良反应。青霉素及其降解产物均为半抗原，可与蛋白质结合形成全抗原，导致过敏反应。轻者表现为荨麻疹、皮疹、药热、血管神经性水肿等，停药和服用H1受体阻断药可消失；最严重的是过敏性休克，表现为呼吸困难、胸闷、面色苍白、发绀、出冷汗、脉搏细弱、血压下降、昏迷、惊厥等。通常发生在注射后数秒钟，亦可发生在数分钟至半小时内或连续用药的过程中，其发生越早，后果越严重。如不及时抢救，可出现呼吸和循环衰竭而危及生命。

2.毒性反应

静脉快速静滴大剂量青霉素时，可引起头痛、肌肉震颤、惊厥、昏迷等反应，偶可引起精神失常，称为青霉素脑病。

3.其他

肌注时可出现局部红肿、疼痛、硬结，甚至引起周围神经炎，钾盐尤甚，宜深部肌注；大剂量静脉给予青霉素钾盐和钠盐时，尤其在肾功能或心功能不全时，可引起高钾、高钠血症。

【用药须知】

1.应用青霉素时应采取的措施

（1）详细询问病人有无药物过敏史，对青霉素有过敏史者禁用。有其他药物过敏史或有变态反应疾病者须十分谨慎。

（2）凡初次注射或停用3 d以上以及用药过程中更换不同批号或不同厂家生产的青霉素者均需作皮肤过敏试验（皮试）。皮试阳性者禁用。

（3）皮试阴性者注射青霉素后也偶可发生过敏性休克。故首次注射后须观察30min，无反应者方可离去。

（4）一旦发生过敏性休克，应就地及时抢救，立即皮下或肌内注射0.1%肾上腺素0.5～1.0 ml，必要时每隔15～30 min重复一次，危重者可加入25%葡萄糖注射液20 ml中缓慢静脉注射，并酌情加用糖皮质激素、H1受体阻断药，以增强疗效，并配合给氧或人工呼吸。

2.用药注意

（1）青霉素水溶液放置后其效价降低，降解产物增加，过敏反应发生率明显增高。故青霉素注射液必须现配现用。

（2）避免在饥饿状态下注射青霉素；避免滥用和局部应用青霉素。

（3）静脉快速静滴大剂量青霉素时，应注意控制用量和滴速，如发现青霉素脑病症状，应立即停药，并进行对症处理，同时可给予高渗葡萄糖和糖皮质激素以防治脑水肿。

（4）用药期间，须定期检测血清钾和钠，禁用青霉素钾盐静脉推注。

（5）用于注射青霉素的注射器，不得用于注射其他药物。

（6）青霉素最适pH为5～7.5，pH过高或过低都会加速其降解，故静滴时最好选用0.9%氯化钠注射液稀释（pH4.5～7.0）。若选用5%葡萄糖液（pH为3.5～5.5）溶解时，应在2 h内滴完为宜。

Ⅱ.半合成青霉素

为了克服青霉素抗菌谱窄、不耐酸（胃酸）、不耐酶（β-内酰胺酶）等缺点，在青霉素主核6-APA上引入不同侧链，可得到具有耐酸、耐酶、广谱、抗铜绿假单胞菌、抗革兰阴性菌等特点的半合成青霉素。

半合成青霉素的抗菌机制、不良反应与青霉素G相同，并与青霉素G有交叉过敏反应，用药前需用青霉素做皮肤过敏试验。常用的半合成青霉素可分为以下五类：

课堂互动

对青霉素过敏的急性扁桃腺炎患者能否用苯唑西林治疗？为什么？

（1）耐酸青霉素　青霉素V（penicillin V）。抗菌谱与青霉素相似，但抗菌作用不及青霉素；耐酸，口服吸收好，为广泛使用的口服青霉素类药。可用于轻度敏感菌感染、恢复期的巩固治疗和防止感染复发的预防用药。食物可减少该药的吸收，应在饭前1 h或饭后2 h给药。

（2）耐酶、耐酸青霉素　主要有苯唑西林（oxacillin，新青霉素Ⅱ）、氯唑西林（cloxacillin，邻氯青霉素）、双氯西林（dicloxacillin，双氯青霉素）和氟氯西林(flucloxacillin)等。本类药物的共同特点是：①抗菌谱与青霉素相似，但抗菌作用不及青霉素；②耐酶，对耐青霉素的金黄色葡萄球菌有效，主要用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌感染，如肺炎、心内膜炎、败血症等；③耐酸，可口服，不易透过血脑屏障，对中枢感染无效；主要以原形由肾排泄，排泄速度较青霉素慢，有效血药浓度维持时间较长。

（3）广谱青霉素　常用的有氨苄西林（ampicillin，氨苄青霉素）、阿莫西林（amoxicillin，羟氨苄青霉素）、匹氨西林（pivampicillin，匹氨苄青霉素）等。本类药物的特点是：①抗菌谱广，对革兰阳性菌作用比青霉素弱，对多种革兰阴性菌有较强的抗菌作用，如流感嗜血杆菌、伤寒沙门菌、副伤寒沙门菌、百日咳鲍特菌、大肠埃希菌、痢疾志贺菌等，但对铜绿假单胞菌无效。临床主要用于治疗敏感菌所致的伤寒、副伤寒、呼吸道、泌尿道和胆道感染、胃肠道感染、软组织感染、脑膜炎、败血症、心内膜炎等，严重病例应与氨基苷类抗生素合用。②不耐酶，对耐药金葡菌无效。③耐酸，可口服。

（4）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素　本类药物有羧苄西林（carbenicillin，羧苄青霉素）、磺苄西林（sulbenicillin，磺苄青霉素）、替卡西林（ticarcillin，羧噻吩青霉素）、呋苄西林（furbenicillin，呋苄青霉素）、哌拉西林（piperacillin，氧哌嗪青霉素）等。其共同特点是：①抗菌谱广，对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有作用，对铜绿假单胞菌作用强，对厌氧菌也有作用。主要用于铜绿假单胞菌、奇异变形杆菌、大肠埃希菌及其他肠杆菌引起的感染，如腹腔感染、泌尿道感染、肺部感染及败血症等。与庆大霉素联合应用，有协同作用，明显增强疗效，但不能将两者置于同一容器中，以防止相互作用导致药效降低。②不耐酶，对耐青霉素的金葡菌无效。③不耐酸，均需注射给药。

（5）抗革兰阴性菌青霉素　本类药物包括美西林(mecillinam)、匹美西林(pivmecillinam)、替莫西林(temocillin)等。本类药物对革兰阴性杆菌作用强，但对铜绿假单胞菌无效，对革兰阳性菌作用弱，对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶稳定。主要用于革兰阴性菌所致的泌尿道、软组织感染。不良反应主要为胃肠道反应和一般过敏反应。

（二）头孢菌素类

头孢菌素类是由头孢菌素的母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）连接不同侧链而制成的部分合成抗生素。其化学结构中含有与青霉素相同的β-内酰胺环（图28-4）。其特点是：

（1）耐酸：临床上可以口服给药。

（2）耐酶：对β-内酰胺酶较青霉素稳定。

（3）广谱：对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有效。

（4）高效：杀菌力强。

（5）低毒：不良反应少，与青霉素仅有部分交叉过敏反应。

图28-4　头孢菌素类基本结构

根据头孢菌素类抗菌作用特点、临床应用、对β-内酰胺酶稳定性不同、对肾的毒性及研制时间先后顺序，现分为四代（表28-1）。

【药动学特点】凡能口服的头孢菌素类均耐酸，胃肠吸收好，其他均需注射给药。吸收后分布良好，能透入各种组织中，且易透过胎盘，在滑囊液、心包积液中均获得较高浓度。第三代头孢菌素多能分布至前列腺、眼房水和胆汁中，并可透过血脑屏障，在脑脊液中达到有效浓度，可用于脑膜炎的治疗。头孢菌素类一般经肾排泄，尿中浓度较高，凡能影响青霉素排泄的药物同样也能影响头孢菌素类的排泄。头孢哌酮、头孢曲松则主要经肝胆系统排泄。多数头孢菌素的半衰期较短（0.5～2.0 h），而有的可达3 h，头孢曲松的半衰期可达8 h。

表28－1　头孢菌素类作用特点及临床应用比较

【抗菌作用和临床应用】头孢菌素类抗菌原理与青霉素相同，能通过与细菌细胞膜上的另一种青霉素结合蛋白结合，妨碍粘肽的形成，抑制细胞壁合成而呈现杀菌作用，为繁殖期杀菌剂。细菌对头孢菌素可产生耐药性，耐药机制同青霉素类，并与青霉素有部分交叉耐药。各代头孢菌素的作用特点及临床应用见表28-1。

【不良反应与用药须知】

（1）过敏反应　多为药热、皮疹、荨麻疹等，严重者可发生过敏性休克，但发生率较青霉素低，与青霉素有交叉过敏现象，对青霉素过敏者有5%～10%对头孢菌素类发生过敏，故对青霉素过敏者慎用或禁用，必要时作皮试，并密切观察。

（2）肾毒性　第一代头孢菌素大剂量应用时可出现肾毒性，表现为蛋白尿、血尿、血中尿素氮和肌酐升高，若与氨基苷类抗生素或强效利尿药合用时，肾毒性增强，应避免同用。若使用第一代头孢菌素类药物，要注意蛋白尿、血尿及观察尿量、尿色。因多数头孢菌素类需经肾排泄，故肾功能不全者可致蓄积，肾功能不全者禁用。

（3）胃肠道反应　口服给药可引起恶心、呕吐、食欲不振等。饭后服可减轻。

（4）菌群失调症　长期应用第三代头孢菌素可引起肠道菌群失调导致二重感染，如肠球菌、铜绿假单胞菌和念珠菌的增殖现象。临床应严格掌握其适应证。

（5）其他　长期大量应用头孢哌酮、头孢孟多可致低凝血酶原血症，与抗凝血药、水杨酸制剂等合用时，可致出血倾向，可用维生素K防治。肌注局部可发生疼痛、硬结等反应，宜深部肌注。静注时可致静脉炎。

（6）头孢菌素类与乙醇同时应用可产生“醉酒样”反应，故在应用本类药物期间或停药3 d内应忌酒。

（7）与庆大霉素、红霉素、林可霉素、磺胺异噁唑、间羟胺及氨茶碱等配伍禁忌。

（三）非典型β-内酰胺类

本类抗生素的化学结构中虽有β-内酰胺环，但无青霉素和头孢菌素类的基本结构，称为非典型β-内酰胺类抗生素，包括头霉素类、碳青霉烯类、氧头孢烯类、单环β-内酰胺类等。

1.头霉素类

头孢西丁(cefoxitin)

本品需注射给药。抗菌谱广，对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有较强的杀菌作用，对厌氧菌有高效。由于对β-内酰胺酶高度稳定，故对耐青霉素的金葡菌及对头孢菌素耐药的菌株有较强活性。主要用于治疗由敏感的需氧菌和厌氧菌和所致的下呼吸道、腹腔、泌尿生殖系、骨和关节、皮肤和软组织等部位感染。常见不良反应有皮疹、静脉炎、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多等。

2.碳青霉烯类

碳青霉烯类的化学结构与青霉素相似，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐酶、毒性低等特点。常用药物为亚胺培南。由于亚胺培南在体内可被肾脱氢肽酶灭活而失效，故需与抑制肾脱氢肽酶的西拉司丁（1∶1）联合应用才能发挥作用。

亚胺培南/西拉司丁(imipenem/cilastatin)

本品又称泰能，口服不吸收，需注射给药。

临床主要用于各种革兰阳性和阴性需氧菌以及厌氧菌所致的腹膜炎、肝胆感染、腹腔内脓肿、阑尾炎、妇科感染、下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、尿路感染、骨和关节感染以及败血症等。

不良反应有消化道反应和过敏反应，可引起注射部位疼痛、血栓性静脉炎等，应注意更换注射部位。

3.氧头孢烯类

拉氧头孢(latamoxef)和氟氧头孢(flomoxef)

两者均需注射给药。抗菌性能与第三代头孢菌素相似。对革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌和厌氧菌有强大的抗菌活性。对多种β-内酰胺酶稳定。临床用于敏感菌所致呼吸系统和泌尿系统感染、脑膜炎、胸膜炎、腹膜炎、子宫附件炎等。

4.单环β-内酰胺类

氨曲南(aztreonam)

氨曲南是人工合成的第一个应用于临床的单环β-内酰胺类抗生素。该药口服不吸收，需注射给药。

该药抗菌谱窄，对包括铜绿假单胞菌在内需氧的革兰阴性菌具有强大的抗菌活性。具有耐酶、低毒、体内分布广、与青霉素和头孢菌素类无交叉过敏的特点。可用于青霉素过敏患者，或作为氨基糖苷类抗生素的替代品，主要用于敏感的革兰阴性杆菌及铜绿假单胞菌感染。

（四）β-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂

β-内酰胺酶抑制剂是指能与β-内酰胺酶较紧密结合，使酶不与β-内酰胺类抗生素作用，从而保持抗生素活性的一类药物。包括克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦等。它们的共同特点是：本身没有或只有很弱的抗菌活性，但可抑制β-内酰胺酶，保护β-内酰胺类抗生素的活性，从而发挥抑酶增效作用。对β-内酰胺酶不稳定的青霉素类和头孢菌素类与该类药物联合应用或组成复方制剂（表28-2）使用，可扩大抗菌谱，对抗细菌耐药性的产生，增强其抗菌效力几倍乃至几十倍。

表28－2　β内酰胺类抗生素与酶抑制剂的复方制剂

舒他西林(sultam icillin)

舒他西林（优立新）为氨苄西林与舒巴坦按一定比例（2∶1）组成的复方制剂。舒巴坦对金葡菌和多数革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶具有很强的且不可逆的抑制作用，与氨苄西林联合应用可增强后者作用。临床主要用于产生β-内酰胺酶的金葡菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肠杆菌科细菌、脆弱杆菌等所致的呼吸道、泌尿道、胆道、皮肤及软组织、骨和关节等部位感染。对青霉素过敏者禁用。

奥格门汀(augmentin)

奥格门汀（安灭菌）为阿莫西林与克拉维酸按重量2∶1的比例组成的复方制剂。克拉维酸对金葡菌和多数肠杆菌、流感嗜血杆菌等质粒介导的β-内酰胺酶有较强的抑制作用，本身抗菌活性较低，但与青霉素类抗生素合用可增强青霉素类抗生素的抗菌作用。本品主要用于产酶金葡菌、表皮葡萄球菌及肠杆菌属所致感染，如呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤软组织感染及中耳炎等。常见不良反应为腹泻或稀便、恶心等胃肠道反应。对青霉素过敏者禁用。

哌拉西林/三唑巴坦(piperacillin/tazobactam)

本品为哌拉西林与三唑巴坦按重量8∶1的比例组成的复方制剂。三唑巴坦对β-内酰胺酶的抑制作用较克拉维酸、舒巴坦强，与哌拉西林合用，增强了后者的抗菌作用。本品对革兰阳性需氧菌作用与第一代头孢菌素类似，对革兰阴性菌也有效，对厌氧菌的作用与甲硝唑类似。主要用于敏感菌所致下呼吸道感染、泌尿道感染、骨关节和皮肤软组织感染及菌血症等严重感染。对青霉素过敏者禁用。

二、大环内酯类、林可霉素类和万古霉素类

（一）大环内酯类

大环内酯类抗生素是一类结构中含有一个14或16个碳的内酯大环的一类弱碱性抗生素。通过抑制菌体蛋白质合成，迅速发挥抑菌作用。本类药物之间有不完全交叉耐药性。临床应用的包括天然大环内酯类和合成大环内酯类。

Ⅰ.天然大环内酯类

天然大环内酯类是一些难溶于水的碱性药物。其特点有：

（1）抗菌谱窄，主要作用于革兰阳性菌、某些厌氧菌、军团菌、衣原体和支原体等；

（2）对胃酸很不稳定，口服生物利用度低,pH＜4时几乎无抗菌活性；

（3）血药浓度较低，组织中浓度相对较高；

（4）主要经胆汁排泄，对胆道感染效果好，但不易透过血脑屏障。

红霉素（erythromycin）

红霉素是从链丝菌培养液中提取的抗生素，在酸性条件下易被破坏，碱性条件下抗菌作用增强。为避免被胃酸破坏，常制成硬酯酸红霉素、琥乙红霉素（erythromycin ethylsuccinate）、依托红霉素（erythromycin estolate,无味红霉素）等制剂。口服易吸收，体内分布广，胆汁中浓度为血药浓度的30倍，可通过胎盘，也可进入乳汁，不易透过血脑屏障，大部分经肝代谢，经胆汁排泄，可形成肝肠循环，少量以原形由肾排出，t1/2约为2 h，肾功能不全者可延长到6 h。

【抗菌作用】红霉素对革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、白喉棒状杆菌等有较强的抗菌活性；对部分革兰阴性菌如脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、百日咳鲍特菌、流感嗜血杆菌、布鲁菌、弯曲菌及军团菌等也有抑制作用；对衣原体、肺炎支原体、螺旋体、螺杆菌等也有效。

本品可与细菌核糖体的50S亚基结合，阻碍细菌蛋白质合成，属快效抑菌剂，与β-内酰胺类繁殖期杀菌剂合用可产生拮抗作用而降低疗效。

细菌（包括金葡菌）对红霉素易产生耐药性，连续使用不宜超过一周，停药数月后可逐渐恢复敏感性。红霉素与其他大环内酯类抗生素之间有不完全交叉耐药性。

【临床应用】　主要用于对青霉素过敏患者和对青霉素耐药的革兰阳性菌如金葡菌、肺炎球菌和其他链球菌引起的感染；对军团菌肺炎、白喉带菌者、支原体肺炎、沙眼衣原体所致的肺炎和结膜炎、弯曲菌所致的肠炎或败血症，本药可作为首选药；也可用于百日咳、厌氧菌和需氧菌引起的口腔感染。

【不良反应与用药须知】

（1）消化系统反应。可引起恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，口服或注射均易发生，宜饭后服用或缓慢静滴。

（2）肝损害。服用依托红霉素和琥乙红霉素可致肝损害，表现有转氨酶升高、肝肿大和胆汁淤积性黄疸等。一般停药后可自行恢复。不宜与四环素类合用，以防加重肝损害。肝功能不全者应慎用或禁用。

（3）过敏反应。个别病人可有药热、皮疹等。

课堂互动

医生给严重上呼吸道感染的病人选用青霉素加红霉素治疗，是否合理？为什么？

（4）大剂量给药偶可致耳鸣及暂时性耳聋。

（5）红霉素宜整片服用，不可破碎，服药期间不宜服酸性饮料，以免降低疗效。

（6）乳糖酸红霉素粉针剂不宜用0.9%氯化钠注射液作溶媒，以防产生沉淀，临用前可先用注射用水溶解为50mg/ml，然后加入5%葡萄糖注射液500ml中缓慢静滴。静滴时可引起血栓性静脉炎，应予注意。

Ⅱ.合成大环内酯类

本类药物的特点是：

（1）对胃酸稳定，口服生物利用度高；

（2）血药浓度高，组织渗透性好；

（3）半衰期较长，用药次数减少；

（4）抗菌谱广，对革兰阴性菌抗菌活性增强；

（5）不良反应较天然品少而轻。

罗红霉素（roxithromycin）

本品空腹服用吸收良好，血液与组织浓度均高于红霉素，半衰期长达12～14 h。

本药抗菌谱和抗菌作用与红霉素相近，与红霉素之间存在交叉耐药性。主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿生殖系统、皮肤软组织及耳鼻咽喉部位的感染。

不良反应多见胃肠道反应，偶见皮疹、皮肤瘙痒、头痛、头昏等。

阿奇霉素（azithromycin）

本品口服吸收迅速，组织内分布浓度高于血药浓度达数十倍，半衰期长达35～48 h，每日仅需给药一次。

抗菌谱与红霉素相似，但对流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌、肺炎支原体、军团菌及卡他莫拉菌作用增强。与红霉素有交叉耐药性。主要用于敏感菌所致的中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、肺炎、扁桃体炎、咽炎、皮肤及软组织感染等。

不良反应主要为轻、中度胃肠道反应，偶见肝功能异常及白细胞减少。肝功能不全、孕妇及哺乳期妇女慎用，对大环内酯类过敏者禁用。

克拉霉素（clarithromycin）

口服吸收迅速而完全，且不受进食影响，分布广泛且组织中浓度明显高于血中浓度，主要经肾排泄，t1/2为3.5～4.9 h。

本药抗菌活性强于红霉素。对革兰阳性菌、嗜肺军团菌的作用强大，对沙眼衣原体、肺炎支原体、流感嗜血杆菌及厌氧菌的作用也较红霉素强。适用于化脓性链球菌所致的咽炎和扁桃体炎；肺炎链球菌所致的急性中耳炎、肺炎和支气管炎；流感嗜血杆菌、卡他球菌所致支气管炎；支原体肺炎以及葡萄球菌、链球菌所致皮肤及软组织感染。

主要不良反应为胃肠道反应，偶见头痛、皮疹及皮肤瘙痒等。孕妇禁用，哺乳期妇女慎用（宜暂停哺乳）。

（二）林可霉素类

林可霉素（lincomycin）和克林霉素（clindamycin）

林可霉素类抗生素包括林可霉素（洁霉素）和克林霉素（氯林可霉素，氯洁霉素）。两药具有相同的抗菌谱和抗菌机制，但由于克林霉素口服吸收、抗菌活性、毒性和临床疗效均优于林可霉素，故临床常用。

【抗菌作用与临床应用】两药均为窄谱抗菌药，抗菌谱与红霉素相似，克林霉素的抗菌活性是林可霉素的4～8倍。二者对葡萄球菌、各型链球菌、肺炎球菌等革兰阳性菌和各类厌氧菌有强大抗菌作用。对白喉棒状杆菌、产气荚膜杆菌、支原体和沙眼衣原体也有抑制作用。抗菌机制是与细菌核糖体50S亚基结合，抑制细菌蛋白质的合成而呈现抑菌作用。因与大环内酯类竞争同一结合位点而产生竞争性拮抗作用，故不宜与红霉素合用。

大多数细菌对林可霉素和克林霉素存在完全交叉耐药性，也与大环内酯类存在交叉耐药性。

临床主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、骨髓炎、关节和软组织感染、胆道感染及败血症。因本类药物在骨组织中分布可达较高浓度，为治疗金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎的首选药物。

【不良反应与用药须知】

（1）胃肠道反应。表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻，严重时可致伪膜性肠炎，甚至致死。如出现严重腹泻、水样或血样大便时，应立即停药，用万古霉素和甲硝唑治疗有效。

（2）过敏反应。偶见皮疹、荨麻疹、一过性中性粒细胞减少和血小板减少等。

（3）亦可致转氨酶升高、黄疸等，肝功能不全者慎用，长期应用应定期检查血象和肝功能。

（4）大剂量静注或静滴过快可引起血压下降，甚至心跳、呼吸暂停，故不宜大量快速静脉给药。孕妇及授乳期妇女慎用。

（三）万古霉素类

万古霉素类属糖肽类抗生素，包括万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁。

万古霉素（vancomycin）和去甲万古霉素（norvancomycin）

本类药物口服难吸收，肌内注射可致局部剧痛和组织坏死，只能静脉给药。可分布到各组织和体液中，但在胆汁中浓度甚低，可透过胎盘，难透过血脑屏障，但脑膜有炎症时，透入增多，可达有效水平，90%以上由肾排泄，半衰期约为6 h，无尿患者可延长到8～10 d。

【抗菌作用与临床应用】万古霉素和去甲万古霉素对革兰阳性菌呈现强大的杀菌作用，尤其对耐青霉素的金葡菌作用显著，对厌氧的难辨梭菌也有较好的抗菌作用。其抗菌机制是与细胞壁前体肽聚糖结合，阻断细胞壁合成，造成细胞壁缺陷而杀死细菌，尤其对正在分裂增殖的细菌呈现快速杀菌作用。由于结构特殊，与其他抗生素无交叉耐药。临床主要用于耐药革兰阳性菌引起的严重感染，如败血症、肺炎、心内膜炎、结膜炎、脑膜炎、骨髓炎等。口服给药用于某些抗生素如克林霉素引起的伪膜性肠炎和消化道感染。

【不良反应与用药须知】

1.耳毒性

较大剂量应用可出现耳鸣、听力减退甚至耳聋，及早停药可恢复正常，少数病人停药后仍有致聋危险。用药期间应注意检测听觉功能，一旦出现耳鸣应及时停药。

2.肾毒性

主要损伤肾小管，表现为蛋白尿、管型尿、少尿、血尿、氮质血症，甚至肾功能衰竭。肾功能不全者禁用。避免与氨基苷类抗生素合用，以免增加耳毒性、肾毒性。

3.过敏反应

偶可引起斑块皮疹和过敏性休克。快速静注万古霉素时，出现极度皮肤潮红、红斑、荨麻疹、心动过速和低血压等特征性症状，称为“红人综合征”。

4.其他

口服时可引起恶心、呕吐、金属异味感和眩晕，静注时偶发疼痛和血栓性静脉炎。老年人、孕妇、哺乳期妇女和听力障碍者慎用。

三、氨基糖苷类和多粘菌素类

（一）氨基糖苷类

氨基糖苷类抗生素是从链丝菌培养液中提取的碱性抗生素，化学结构相似，均由氨基糖分子与苷元结合而成。本类药物包括链霉素、庆大霉素、阿米卡星、奈替米星（netilmicin）、新霉素（neomycin）、妥布霉素、西索米星（sisomicin）、卡那霉素（kanamycin）、大观霉素等。因巴龙霉素毒性大，仅用于阿米巴痢疾。这类抗生素有以下共同特点：

（1）抗菌机制主要是抑制细菌蛋白质合成，属于静止期杀菌剂。抗菌谱较广，对革兰阴性杆菌作用强于革兰阳性菌，在碱性环境中抗菌活性增强，部分药物对结核分枝杆菌有作用。

（2）本类药物口服难吸收，仅用于肠道感染。全身感染必须注射给药，主要分布在细胞外液，约90%以原形经肾排泄，适用于治疗泌尿系统感染。

（3）本类药物之间有部分或完全交叉耐药性。

（4）不良反应：

（a）耳毒性　包括前庭神经和耳蜗神经损害。前者出现较早。表现为眩晕、恶心、呕吐、共济失调、眼球震颤等。后者出现较迟，表现为耳鸣、听力减退、严重者可致耳聋。为防止和减少耳毒性的发生，应用本类药物期间，应注意询问病人有无眩晕、耳鸣等早期症状，并进行听力监测。一旦出现早期症状，应立即停药。

（b）肾毒性　通常表现为蛋白尿、管型尿、血尿等，严重时可导致无尿、氮质血症和肾衰竭。为减少肾毒性的发生，用药期间应定期进行肾功能检查，一旦出现肾功能损害，应调整用量或停药。老年人及肾功能不全者禁用。

（c）过敏反应　可引起嗜酸性粒细胞增多、皮疹、发热等症状，也可发生过敏性休克，故注射前应询问用药史，并作皮试，注射时备好抢救药物。其抢救措施与青霉素相同，并静注钙剂。

（d）神经肌肉接头的阻滞　可阻滞神经肌肉的传导，产生肌肉麻痹作用。大剂量静脉滴注或腹腔给药时，可引起四肢无力、呼吸困难,甚至呼吸停止。一旦发生，可用葡萄糖酸钙和新斯的明抢救。

本类药物不宜联用，以免毒性相加；应避免与有耳毒性、肾毒性的药物合用；也应避免合用肌肉松弛药、全麻药等。孕妇注射本类药物可致新生儿听觉受损，应禁用；哺乳期妇女禁用。不宜与其他药物在注射器内混合注射，以免药效降低。

链霉素（streptomycin）

链霉素是由链丝菌培养液中分离获得，其硫酸盐性质稳定，水溶液在室温下可保持一周，但颜色变棕色时不可再用。

链霉素对结核分枝杆菌有较强的杀灭作用，对多数革兰阴性菌也有强大的抗菌作用。但由于耐药菌株增多，毒性较大，应用范围日渐缩小。临床主要用于：①结核病：是治疗结核病的一线药物，常与利福平、异烟肼等合用，以增强疗效，并延缓耐药性的产生。②鼠疫和兔热病：为首选药。③心内膜炎：链霉素与青霉素配伍可用于治疗溶血性链球菌、草绿色链球菌及肠球菌等所致的心内膜炎。对链霉素耐药者，可改用庆大霉素等。

常见急性毒性反应为口唇周围、面部及四肢麻木感，可用钙剂对抗。

庆大霉素（gentamycin）

【抗菌作用与临床应用】抗菌谱广，对多数革兰阴性杆菌有杀灭作用，尤其是对铜绿假单胞菌作用较强；对革兰阳性菌如耐青霉素的金葡菌和肺炎支原体也有效。耐药性产生较慢，多系暂时性，停药一段时间后敏感性可逐渐恢复。

临床可用于：

（1）革兰阴性杆菌感染　如败血症、呼吸道、泌尿道、胆道、腹腔感染、烧伤感染及骨髓炎、腹膜炎、脑膜炎等；

（2）铜绿假单胞菌感染　庆大霉素可与羧苄西林等广谱半合成青霉素或头孢菌素联合应用，以提高疗效；

（3）心内膜炎　应针对不同的病原菌与青霉素、羧苄西林、头孢菌素等联合应用以增强疗效；

（4）肠道感染　口服用于菌痢、伤寒及婴儿致病性大肠埃希菌肠炎等肠道感染或作结肠手术前准备；与克林霉素、甲硝唑合用可减少结肠手术后的感染率。

由于庆大霉素具有抗菌谱广、不需做皮试、使用方法简便等优点，在基层医疗单位，往往作为抗感染的主要药物，有滥用现象，因而庆大霉素的肾毒性也较常见，有人报告在急性肾功能衰竭中由庆大霉素引起者高达36%。因此，在临床应用中，要注意剂量不要过大，用药时间不宜过长，在使用的过程中，应严密观察其肾毒性，警惕其肾损害的发生。

【不良反应】肾毒性较多见，偶见过敏反应，甚至过敏性休克。

阿米卡星（amikacin）

是氨基糖苷类抗生素中抗菌谱最广的一种，对革兰阴性杆菌和金黄色葡萄球菌均有较强的抗菌活性，但作用较庆大霉素弱，其突出优点是对肠道革兰阴性杆菌和铜绿假单胞菌所产生的多种氨基苷类灭活酶稳定，故对一些氨基糖苷类耐药菌株感染仍能有效控制。临床主要用于对庆大霉素及其他氨基糖苷类耐药菌株所致的泌尿道感染、肺部感染，以及铜绿假单胞菌、变形杆菌感染。

耳毒性强于庆大霉素，肾毒性低于庆大霉素，偶见过敏反应。

妥布霉素（tobramycin）

抗菌作用和药理特性与庆大霉素相似，突出的特点是对铜绿假单胞菌的作用比庆大霉素强2～4倍，且对庆大霉素耐药的菌株仍有效。主要用于铜绿假单胞菌及其他革兰阴性杆菌所致的严重感染。但一般不作首选药。耳毒性和肾毒性较庆大霉素低。

案例分析

患者，男性，56岁，因发热、恶心、呕吐、周身不适在当地基层医院按“感冒”给予庆大霉素8万U肌注，2/d治疗，连续用药一周后，症状减轻，体温正常，但仍有恶心等不适。以为药量不足，又连续应用一周庆大霉素，恶心、呕吐症状加重，周身乏力，检查发现“尿素氮升高”。到省级医院就医，诊断为“急性肾功能衰竭”。试分析病人为什么会出现肾衰？如何防治？

大观霉素（spectinomycin）

大观霉素又名淋必治。是链霉菌产生的氨基环醇类抗生素，因作用机制与氨基糖苷类相似而列入本类。对淋病奈瑟菌有强大的杀灭作用，对青霉素耐药的淋病奈瑟菌亦有良效。由于易产生耐药性，目前主要用于耐青霉素或对青霉素过敏的淋病患者。

（二）多粘菌素类

多粘菌素类是从多粘杆菌培养液中提取的碱性多肽类化合物，有A、B、C、D、E五种，临床应用的是多粘菌素E（polymyxin E，抗敌素）和多粘菌素B(polymyxin B)。

【抗菌作用和临床应用】本类药物能与革兰阴性菌细胞膜的磷脂相结合，使细菌细胞膜通透性增加，菌体内营养物质外漏而呈现杀菌作用。对繁殖期和静止期细菌均有作用，抗菌谱窄，对多数革兰阴性杆菌如铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、沙门菌属等有强大的杀灭作用，但对革兰阴性球菌、革兰阳性菌和真菌无作用。因毒性较大，临床仅用于对其它抗生素耐药又难以控制、但对本品仍敏感的铜绿假单胞菌感染以及大肠埃希菌所致的各种感染。本类药物口服不易吸收，目前临床多口服用于治疗肠炎和肠道手术前准备，以及局部用于敏感菌所致皮肤、粘膜感染及烧伤后铜绿假单胞菌感染。

【不良反应与用药须知】

1.肾损害

表现为蛋白尿、血尿等，故肾功能不全者应减量或禁用。

课堂互动

可引起肾损害的抗生素有哪些？

2.神经系统毒性

表现为眩晕、手足麻木、共济失调等，停药后可消失。

3.其他

可出现瘙痒、皮疹、药热等；偶可诱发粒细胞减少和肝毒性；大剂量快速静滴，可阻断神经肌 肉接头处，导致呼吸抑制。不可与其他有肾毒性或神经肌肉阻滞作用的药物联合应用，以免发生意外。

禁用于对本品过敏者，慎用于妊娠期妇女及重症肌无力者。

四、四环素类及氯霉素

（一）四环素类

四环素类抗生素基本结构相似，可分为天然品和部分合成品两类。天然品有四环素、土霉素和金霉素；部分合成品有多西环素、美他环素和米诺环素等。本类药物在酸性环境中性质稳定，临床多用盐酸盐。

Ⅰ.天然四环素类

四环素（tetracycline）和土霉素（oxytetracycline）

【药动学特点】口服易吸收，但不完全且有一定限度，服药量每次超过0.5 g，血药浓度不随剂量增加而增高。食物如牛奶、奶制品会影响吸收，易与Mg2+、Ca2+、Fe3+、Al3+等多价阳离子形成络合物，使吸收减少，必须合用时，应间隔3 h以上。吸收后广泛分布于各组织和体液中，易沉积于骨及牙组织内，不易透过血脑屏障。约60%以原形经肾排泄，可用于治疗泌尿系统感染。口服及注射给药均可形成肝肠循环，使作用时间延长。胆汁中浓度为血药浓度的10～20倍，有益于治疗胆道感染。

【抗菌作用】本类药物的抗菌谱、作用机制均相似。抗菌谱广，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、立克次体、支原体、衣原体、螺旋体、放线菌及阿米巴原虫等均有抑制作用。但对革兰阳性菌作用不如青霉素类及头孢菌素类，对革兰阴性菌作用不如氨基糖苷类。

其抗菌作用机制是药物特异性地与敏感菌核糖体30S亚基结合，抑制蛋白质合成；还可改变细菌细胞膜的通透性，使胞内核苷酸及其他重要成分外漏，从而抑制DNA的复制，产生快速抑菌作用。细菌对本类药物耐药性的形成为渐进型，近年来耐药菌株日渐增多。本类药物之间存在交叉耐药性，但在天然品和部分合成品之间无完全交叉耐药性。

【临床应用】临床应用已明显减少，主要用于：

（1）立克次体感染（斑疹伤寒、羌恙虫病等），首选四环素；

（2）支原体感染（支原体肺炎和泌尿生殖系统感染等），首选四环素类；

（3）衣原体感染（鹦鹉热、沙眼和性病淋巴肉芽肿）及某些螺旋体感染（回归热），可选四环素类；

（4）敏感的革兰阳性球菌或革兰阴性杆菌引起的轻症感染；

（5）土霉素可用于治疗急性肠内阿米巴病。由于其他高效抗菌药的不断出现，以及四环素耐药菌株的日益增加和特殊的不良反应，四环素临床应用已不占主要地位。

【不良反应与用药须知】

1.胃肠道刺激

可引起恶心、呕吐、上腹部不适、食管烧灼感及腹泻等症状。饭后服或与食物同服可减轻，但可影响药物吸收。肌内注射刺激性大，可致局部红肿、硬结甚至坏死，禁用。静脉滴注易引起静脉炎。

2.二重感染

长期应用四环素类广谱抗生素时，敏感菌被抑制，不敏感菌乘机大量繁殖，破坏了菌群共生的平衡状态，形成新的感染，称为“二重感染”或“菌群交替症”。婴儿、老年人、体弱者、合用糖皮质激素或抗肿瘤药的病人，使用四环素时易发生。常见的有两种：

（1）真菌感染　多为白色念珠菌引起，表现为鹅口疮、肠炎，一旦出现，应立即停药，并同时用抗真菌药物治疗。

（2）假膜性肠炎　此与肠道难辨梭菌产生的毒素有关，表现为肠壁坏死、体液渗出、剧烈腹泻甚至脱水或休克等。一旦发生，应立即停药，并选用万古霉素或甲硝唑治疗。为避免二重感染，年老、体弱、免疫功能低下、合用糖皮质激素者慎用。

3.影响骨、牙生长

四环素类药物能与新形成的骨骼和牙齿中的钙离子结合，造成牙齿棕色色素沉着（俗称牙齿黄染）、牙釉质发育不全或抑制骨骼生长。孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童禁用四环素和其他四环素类药物。

4.其他

长期大量使用四环素可引起严重肝损害或加重原有的肾损害，肝、肾功能不全者禁用；偶见皮疹、药热、血管神经性水肿等过敏反应。

本类药物为速效抑菌剂，不宜与青霉素类及头孢菌素类合用，以免发生拮抗作用。

Ⅱ.半合成四环素类

多西环素（doxycycline，强力霉素）

口服吸收迅速而完全，吸收受食物影响较小，但仍受金属离子的干扰，需分开服用。分布广泛，脑脊液中浓度也较高。大部分随胆汁进入肠腔排泄，少量药物经肾排泄，肾功能减退时粪便中药物的排泄量增多，故肾衰竭时也可使用。经胆汁排入胆道时有肠肝循环，经肾排泄时又可被再吸收，故t1/2长达20h，有效血药浓度可维持24h，一般细菌感染每日服药一次即可。

【抗菌作用与临床应用】抗菌谱和四环素基本相同，但抗菌作用强2～10倍，具有强效、速效、长效的特点，对土霉素或四环素耐药的金葡菌对本药仍敏感。临床应用同四环素，是四环素类药物中的首选药。此外，适合用于需要用四环素而又合并肾功能不全的感染及胆道系统感染。

【不良反应与用药须知】不良反应常见胃肠道刺激症状，除恶心、呕吐、腹泻外，尚有舌炎、口腔炎和肛门炎，应饭后服用。也可引起皮疹，但二重感染较少见。

米诺环素（minocycline，二甲胺四环素）

脂溶性高于四环素，口服吸收迅速完全，不受食物的影响，但抗酸药或金属离子仍可影响吸收。组织穿透力强，分布广泛，在脑脊液中的浓度高于其他四环素类。抗菌谱与四环素相似，抗菌活性在本类中最强。主要用于敏感菌、衣原体、支原体、螺旋体、立克次体等引起的泌尿道、呼吸道、胆道、乳腺及皮肤软组织感染。

除四环素类共有的不良反应外，米诺环素易引起光感性皮炎，还可产生独特的前庭反应，表现为恶心、呕吐、眩晕、共济失调等症状，用药期间不宜从事高空作业、驾驶和机器操作。

（二）氯霉素类

氯霉素（chloramphenicol）

口服吸收快而完全，可广泛分布至各组织和体液中，脑脊液中分布浓度较其他抗生素高，主要在肝内与葡萄糖醛酸结合，代谢产物和10%的原形药物由尿中排出。t1/2约为3 h，肾功能受损、严重肝功能不全时t1/2延长。

【抗菌作用与临床应用】本品属广谱抗生素，对革兰阳性和革兰阴性菌均有抑制作用，对后者作用较强，尤其对伤寒沙门菌、流感嗜血杆菌作用最强。对厌氧菌（脆弱类杆菌）、百日咳杆菌、布鲁杆菌也有较强作用；对立克次体、沙眼衣原体、肺炎支原体等也有较好的作用。其抗菌机制是与敏感菌核糖体50S亚基结合，抑制菌体蛋白质合成而呈现抗菌作用，为速效抑菌剂。因毒性反应严重，一般不作为首选药物使用。

临床主要用于：

（1）沙门菌所致伤寒、副伤寒；

（2）对多西环素过敏、肾功能不全、妊娠期妇女和8岁以下儿童或须注射用药的立克次体感染；

（3）无法使用青霉素类药物或对其他药物耐药而疗效不佳的脑膜炎；

（4）对多药耐药的流感嗜血杆菌感染；

（5）局部滴眼可用于沙眼和结膜炎。

【不良反应与用药须知】

1.抑制骨髓造血功能

是导致本品应用受限的严重不良反应，有两种表现形式：一是与剂量和疗程有关的可逆性骨髓抑制，表现为白细胞和血小板减少，并可伴贫血，一旦发生及时停药，可逐渐恢复。二是不可逆的再生障碍性贫血，与剂量和疗程无直接关系，可能是药物变态反应所致或药物抑制骨髓细胞线粒体内蛋白质的合成所致，可有数周至数月潜伏期，不易早期发现，表现有瘀点、瘀斑、鼻出血等出血倾向及高热、咽痛等感染症状。发生率低，但一旦发生常难逆转，病死率高。因此，用药时应注意：

（1）严格掌握适应证；

（2）用药期间定期检查血象，发生异常随即停药；

（3）剂量每日不超过1 g，疗程一般不超过5～7 d；

（4）避免反复用药。

2.灰婴综合征

是指早产儿、新生儿日用量超过25mg/kg体重时，因肝葡萄糖醛酸转移酶活性不足及肾排泄能力低下所致的蓄积中毒，表现为腹胀、呕吐、呼吸不规则、进行性血压下降、面色灰紫、甚至循环衰竭而死亡，称为“灰婴综合征”。大龄儿童、成人尤其是老年人应用过量（每日超过100mg/kg）时，也可发生类似症状应予以注意。

3.其他

可有胃肠道反应，表现为舌炎、口腔炎及恶心、呕吐等；长期或大量用药可致二重感染、视神经炎、周围神经炎和中毒性精神病等，老年及孕妇发生率较高；少数人可见皮疹、药热和血管神经性水肿等过敏反应，停药后多可消失。

有精神病史者、早产儿、二周内新生儿、产后一个月的哺乳期妇女及肝功能不全者禁用，分娩期的孕妇及老年人慎用。

氯霉素为肝药酶抑制剂，与抗癫痫药、降血糖药等合用可增强这些药物的作用，甚至产生毒性反应，需注意调整用量。

第三节　人工合成抗菌药

一、喹诺酮类药

喹诺酮类是人工合成的含4-喹诺酮基本结构的抗菌药物。该类药具有抗菌谱广、抗菌力强、口服吸收好、组织浓度高、与其他抗菌药无交叉耐药性、不良反应少等特点，目前已成为临床治疗细菌感染性疾病的重要药物。

根据药物合成先后及化学结构的不同分为四代。各代药物在药动学性能、抗菌作用及不良反应等方面均有不同。第一代以萘啶酸为代表，抗菌谱窄，口服吸收差，目前临床已淘汰；第二代以吡哌酸为代表，抗菌谱有所扩大，但只对革兰阴性杆菌有抗菌作用，临床用于治疗敏感菌所致肠道和尿路感染，现亦较少应用；第三代是在喹诺酮基本结构上引入氟原子的衍生物，即氟喹诺酮类，抗菌谱扩大，抗菌作用增强，且毒副作用少；第四代为新氟喹酮类药物，主要有莫西沙星、克林沙星、加替西林等药物，其吸收快，体内分布广，t1/2长，抗菌谱进一步加大，特别是增加了对厌氧菌的抗菌活性，临床用途广泛。

（一）喹诺酮类药的共同特点

【药动学特点】大多数药物口服吸收良好，血药浓度相对较高，部分品种可静脉给药；血浆蛋白结合率低（14%～30%），体内分布广，在肺、扁桃体、肾、肝、胆囊、前列腺、骨组织、子宫、唾液、皮肤软组织、齿和齿龈、牙髓中均可达有效浓度。穿透性好，各组织和体液中药物浓度等于或高于血药浓度，可达有效抑菌或杀菌水平；可经肝代谢，部分以原形经肾排泄，尿中浓度高；血浆半衰期相对较长，大多为3～7 h，服药次数少，使用方便。

【抗菌作用】抗菌谱广，尤其对革兰阴性菌具有强大的杀菌作用。其敏感菌有淋病奈瑟菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙门菌属、变形杆菌、流感杆菌、志贺菌属等；对革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌等也有良好抗菌作用；某些药物对铜绿假单胞菌、军团菌、结核分枝杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌也有作用。

本类药物与其他类抗菌药物之间无明显交叉耐药性，但同类药物之间存在明显的交叉耐药性。

【作用机制】喹诺酮类药能抑制细菌DNA回旋酶，使细菌的DNA无法保持正常形态和功能，干扰DNA复制而起到杀菌作用。

【临床应用】用于治疗各种敏感菌引起的呼吸道感染、胃肠及胆道感染、泌尿生殖系统感染、前列腺炎、淋病、骨、盆腔和关节感染；对皮肤和软组织、外科及耳鼻喉感染也有效；可替代氯霉素作为治疗伤寒的首选药；也可作为青霉素和头孢菌素等治疗全身感染的替代药。

【不良反应和用药须知】不良反应轻微，发生率较低，多数病人可耐受。

1.胃肠道反应

常见食欲不振、恶心、呕吐、、腹痛、腹泻等。

2.神经系统反应

少数病人可出现中枢兴奋症状，表现为烦躁、失眠、头痛、眩晕，甚至抽搐、惊厥、精神错乱等，精神病、癫痫病人禁用。

3.过敏反应

可出现药疹、皮肤瘙痒和血管神经性水肿等。少数病人服用洛美沙星、氟罗沙星等药时，可诱发光敏性皮炎，表现为光照部位出现瘙痒性红斑，严重者皮肤糜烂、脱落。用药期间应避免日晒。

4.骨、关节损伤

对多种幼年动物负重关节的软骨有损伤作用，极少数青春期病例出现可逆性关节痛。孕妇与14岁以下儿童不宜使用。药物可分泌于乳汁，哺乳期妇女禁用。

（二）常用喹诺酮类药物

诺氟沙星（norfloxacin）

又名氟哌酸，是第一个氟喹诺酮类药。口服吸收35%～45%，易受食物影响，空腹比饭后服药的血浓度高2～3倍，粪便排出量高，体内几乎不被代谢，尿液药物浓度较高，t1/2为3～4 h。抗菌谱广，抗菌作用强，对革兰阳性菌和阴性菌均有杀灭作用，对淋球菌、铜绿假单胞菌作用强。主要用于尿道、肠道、妇科感染和淋病。

环丙沙星（ciprofloxacin）

口服吸收快但不完全，生物利用度为38%～60%，静脉滴注可弥补此缺点。体内分布广，穿透性强，易渗入各组织，肺、扁桃体、前列腺等组织中的药物浓度高于血药浓度，t1/2为3～4 h。

抗菌谱广，对革兰阴性杆菌的体外抗菌活性为目前在临床应用喹诺酮类中最强者。尤其对肠球菌、铜绿假单胞菌、流感杆菌、肺炎链球菌、金葡菌、军团菌等抗菌活性较强，一些对氨基糖苷类、第三代头孢菌素类耐药的菌株，对本药仍然敏感。适用于敏感菌引起的呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道、骨关节、皮肤软组织、盆腔以及眼、耳、鼻咽喉等部位的感染。

氧氟沙星（ofloxacin）

口服吸收快而完全，体内分布广，痰、尿液中药物浓度高，t1/2为5～7 h。抗菌活性强。适用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿生殖道、胆道、耳鼻喉及皮肤软组织等部位的感染，对伤寒、副伤寒（包括多重耐药株的感染）疗效肯定，也可与异烟肼、利福平合用治疗结核病。

左氧氟沙星（levofloxacin）

是氧氟沙星的左旋体，同等剂量下，其抗菌活性是氧氟沙星的2倍。其突出的特点是口服具有极好的生物利用度，接近100%。适用于敏感菌引起的各种急、慢性感染及难治性感染。

洛美沙星（lomefloxacin）

口服吸收好，生物利用度高，体内分布广，主要以原形经肾排泄，t1/2达7 h以上。抗菌谱广，体内抗菌活性高于诺氟沙星与氧氟沙星，但不及氟罗沙星。光敏反应最常见，用药期间应避免日晒。

氟罗沙星（fleroxacin）

口服吸收好，生物利用度可达100%，血中、尿中原形药物浓度高而持久，t1/2为10～12 h，一日仅需服药1～2次。适用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿生殖系统、妇科感染等。不良反应多见，主要是胃肠道反应和神经系统反应。

司氟沙星（sparfloxacin）

为新开发的长效品种，t1/2达16～20h，可每日给药一次。抗菌谱广，抗菌活性强，对葡萄球菌、肺炎链球菌、支原体、衣原体、结核分枝杆菌的作用是已有喹诺酮类中最强者，且对多种耐药菌株有效。适用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿生殖道、耳鼻喉、皮肤软组织及骨关节等感染。可发生严重光敏反应，应慎用。

莫西沙星（moxifloxacin）

是第四代氟诺酮类药物。口服生物利用度较高，t1/2为12～15.2 h。抗菌谱广，对多数革兰阳性和革兰阴性菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体及支原体均具有较强抗菌活性。临床主要用于上述敏感菌引起的急、慢性支气管炎和上呼吸道感染，也可用于泌尿生殖系统和皮肤软组织感染。不良反应发生率低。

二、磺胺类药

磺胺类药因具对氨基苯磺酰胺的基本结构而得名。具有抗菌谱广、可以口服、性质稳定、价格低廉等优点，在抗感染的药物中占一定地位。磺胺类药与磺胺增效剂甲氧苄啶合用，可使疗效明显增强，抗菌范围增大。

（一）磺胺类药的共同特点

【分类】磺胺类药根据其肠道吸收和临床应用情况可分为全身感染用药（肠道易吸收类）、肠道感染用药（肠道难吸收类）和局部外用药三类。其中全身感染用药类又可根据其血浆半衰期长短进一步分为短效类（t1/2＜10 h）、中效类（t1/2=10～24 h）和长效类（t1/2＞24 h）。

【抗菌作用】抗菌谱广，对大多数革兰阳性菌、革兰阴性菌都有较强的抑制作用。最敏感的是溶血性链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌、鼠疫杆菌；其次是志贺菌属，大肠埃希菌、变形杆菌属和伤寒沙门菌等；对沙眼衣原体、疟原虫也有效；磺胺嘧啶银、磺胺米隆尚对铜绿假单胞菌有效，但立克次体、支原体、螺旋体无效。

单用时细菌对磺胺类药容易产生耐药性，各磺胺类药间有交叉耐药性，与甲氧苄啶合用可延缓耐药性的产生。

【作用机制】磺胺类药是抑菌药，它通过干扰细菌的叶酸代谢而抑制细菌的生长繁殖（图28-5）。

图28-5　磺胺类药和甲氧苄啶抗菌机制示意图

【药动学特点】全身应用的磺胺类药口服易吸收，广泛分布于全身组织及细胞外液，但不能进入细胞内液。血浆蛋白结合率为25%～95%，血浆蛋白结合率低的药物如磺胺嘧啶(SD)较易透过血脑屏障。主要在肝内乙酰化而失活，药物原形及代谢产物经肾脏排泄，由于尿药浓度高、溶解度低，可损害肾脏。

【不良反应和用药须知】

1.肾脏损害

是由于磺胺及其乙酰化产物在尿液中浓度高、溶解度低，在中性或酸性尿液中容易析出结晶，阻塞肾小管所致，引起结晶尿、管型尿、血尿、尿痛、尿闭等，以磺胺嘧啶较常见，大量久用磺胺甲恶唑也有发生。防治措施：

（1）同服等量碳酸氢钠，碱化尿液，以增加磺胺及其乙酰化合物的溶解度；

（2）服药期间多饮水，以降低尿中药物浓度；

（3）定期检查尿液，发现结晶尿应及时停药；

（4）老年人、肾功能不良者少尿及休克患者禁用。

2.过敏反应

可见皮疹、药热，偶见剥脱性皮炎等。一旦发现应停药，严重者宜用糖皮质激素治疗。磺胺类药之间有交叉过敏现象。有过敏史者禁用。

3.造血系统反应

先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症病人，可致急性溶血性贫血；长期用药可见粒细胞减少、血小板减少，甚至再生障碍性贫血。用药期间应定期检查血常规。

4.中枢神经系统反应

有眩晕、头痛、精神不振、全身乏力等。服药期间应避免高空作业和驾驶。

5.其他

有恶心、呕吐等胃肠道反应，餐后服用可减轻反应。新生儿、早产儿可致黄疸，故新生儿、早产儿及孕妇禁用。可致肝损害，肝功能不全者禁用。

6.用药注意

（1）由于PABA与二氢叶酸合成酶的亲和力较磺胺类强万倍，使用磺胺类，常采用首剂加倍，以保证足够的剂量抑制细菌生长繁殖；

（2）脓液和坏死组织中含大量的PABA，可减弱磺胺类药的抑菌作用，应注意排脓和伤口的清洗；

（3）普鲁卡因水解后可产生PABA，会减弱磺胺类药的疗效，应避免合用。

（二）常用磺胺类药

见下表28-3所示。

表28－3　常用磺胺类药物

三、其他合成抗菌药

甲氧苄啶（trimethoprim,TMP）

甲氧苄啶口服吸收迅速而完全，广泛分布于全身组织及体液，也可透过血脑屏障，t1/2约为11 h。

【药理作用与临床应用】属广谱抗菌药，抗菌谱与磺胺类药相近。其作用机制是抑制二氢叶酸还原酶，而磺胺类药则是抑制二氢叶酸合成酶，两者合用，双重阻断细菌的叶酸代谢，可使抗菌活性提高数倍至数十倍，甚至呈现杀菌作；并能减少耐药菌株出现，故甲氧苄啶又称磺胺增效剂。但本品单独使用细菌易对其产生耐药性。

通常将SMZ与TMP按5：1或SD与TMP按8：1组成复方制剂，分别称为复方新诺明和复方磺胺嘧啶片（双嘧啶片）。因两药的t1/2相近，体内药物浓度保持稳定的比例，有利于发挥协同作用。复方新诺明或复方磺胺嘧啶片可用于治疗敏感菌引起的呼吸道、消化道和泌尿生殖道感染，也可用于伤寒、副伤寒。

【不良反应和用药监护】可引起恶心、呕吐等胃肠反应。长期大量用药可影响人体的叶酸代谢，少数患者可出现巨幼红细胞贫血、白细胞和血小板减少，应及时停药，并给予甲酰四氢叶酸钙治疗。可能致畸，孕妇禁用，老年人、婴幼儿慎用。

课堂互动

临床为何常将SMZ 与TMP制成复方制剂？

呋喃妥因（nitrofurantoin，呋喃坦啶）

口服吸收迅速而完全，t1/2仅20min左右，因血药浓度低，不能用于全身性感染。但尿中药物浓度高，特别在酸性尿液中抗菌作用增强。抗菌谱广，对大多数革兰阳性菌、革兰阴性菌都有较强的抗菌作用，低浓度抑菌，高浓度杀菌。主要用于治疗敏感菌所致的泌尿系统感染。

消化道反应较常见。偶见过敏反应。剂量过大或肾功能不全者可引起肢体麻木、感觉异常等周围神经炎。

呋喃唑酮（furazolidone，痢特灵）

口服吸收差，肠内浓度高，对肠道内多数细菌有抑制作用。主要用于肠炎、菌痢。也可用于治疗幽门螺杆菌引起的消化道溃疡。不良反应同呋喃妥因，但轻而少见。

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可用于治疗泌尿系统感染的抗菌药物有哪些？

第四节　抗结核病药

结核病是由结核分枝杆菌感染引起的一种慢性传染病。抗结核病药能抑制或杀灭结核分枝杆菌。根据临床疗效和作用特点，分为两类：一线抗结核病药：包括异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和链霉素等，其特点是疗效好、不良反应少、病人较易接受。二线抗结核病药：包括对氨水杨酸、丙硫异烟胺、氧氟沙星等，多作为对一线抗结核病药产生耐药性时的替换治疗药。

一、常用抗结核病药

异烟肼（isoniazid，INH，雷米封）

【药动学特点】口服吸收快而完全，1～2 h后血药浓度达高峰，吸收后广泛分布于全身各组织和体液中，易透过血脑屏障，可透入到细胞内、骨组织、关节腔，胸水、腹水及纤维化或干酪化的结核病灶中。异烟肼大部分在肝脏内乙酰化，代谢产物及少量原形药物经肾脏排出。遗传因素是影响异烟肼乙酰化速度的主要原因，表现为明显的种族和个体差异。我国人群中快代谢型约占50%，慢代谢型约占26%，中间型约占24%。快乙酰化者，药物代谢快，易造成肝损害，慢乙酰化者，血中药物浓度较高，显效快，但易发生神经毒性反应。

【抗菌作用】异烟肼对结核分枝杆菌有高度选择性，抗菌力强，对生长旺盛的繁殖期细菌有强大的杀灭作用。单独使用易产生耐药性，临床常与其他抗结核病药联合应用，以增强疗效、延缓耐药性的产生。

其作用机制是通过抑制分枝菌酸的合成，致使细胞壁合成受阻，通透性增加，细菌失去抗酸性而死亡。因分枝菌酸是结核分枝杆菌细胞壁所特有的重要成分，故而异烟肼对其他细菌无效。

【临床应用】是治疗各种类型结核病的首选药。除作为预防用药可单独使用外，其余均应与其他一线抗结核病药联合应用。

【不良反应和用药须知】

1.外周神经炎

多见于长期服用大剂量及慢代谢型患者。表现为四肢麻木、烧灼感、针刺样疼痛等。其发生的机制可因异烟肼与维生素B6结构相似，能竞争同一酶系或促进维生素B6排泄增多，导致维生素B6缺乏。同服维生素B6可予以防治。

2.肝损害

一般剂量可有暂时性转氨酶升高，较大剂量或长期用药可致肝损害。快代谢型病人多见。与利福平合用时更易发生。用药期间应定期检查肝功能，肝功能不良者慎用。

3.中枢神经系统反应

过量用药所致，表现为头痛、失眠、惊厥、精神失常等，故有癫痫及精神病史者慎用。

4.其他

可有胃肠反应，偶见过敏反应，如皮疹、药热和粒细胞减少等。

利福平（rifampicin，RFP，甲哌利福霉素）

【药动学特点】口服吸收迅速而完全，1～2 h血药浓度达高峰，但个体差异很大。因食物可减少其吸收，故应空腹服用。对氨基水杨酸可延缓其吸收，二者合用时，应间隔8～12 h。吸收后分布于全身各组织，穿透力强，能进入细胞、结核空洞、痰液及胎儿体内。脑膜炎时,脑脊液中浓度可达血浓度的20%。大部分在肝内代谢，主要从胆汁排泄，有肝肠循环。故抗茵作用维持时间较长。t1／2约为4 h，有效血药浓度可维持8～12 h。原形药物及代谢产物呈橘红色，服药期间尿、粪、唾液、泪液、汗液和痰均可染成橘红色或棕红色，应预先告诉病人。

【抗菌作用】利福平具有广谱抗菌作用。对结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌和革兰阳性球菌（特别是耐药金葡菌）都有很强的抗菌作用，对革兰氏阴性菌如大肠埃希菌、变形杆菌、流感杆菌等也有一定抗菌活性，高浓度时对某些病毒和沙眼衣原体也有抑制作用。抗菌强度与其浓度相关，低浓度时抑菌，高浓度时杀菌。单独使用时结核杆菌易产生耐药性，如与其他抗结核药合用可产生协同作用，并能延缓抗药性的产生。

作用机制是特异性地抑制细菌DNA依赖性RNA多聚酶，阻碍细菌mRNA合成。对动物及人细胞的RNA多聚酶则无影响。

【临床应用】常与其他抗结核病药合用，治疗各种类型的结核病。也可与氨苯砜合用治疗麻风病，对耐药金葡菌及其他敏感菌感染也有良效，局部给药可用于沙眼、病毒性角膜炎的治疗。

【不良反应和用药须知】

1.胃肠道反应

常见恶心、呕吐、腹痛和腹泻等症状，一般不严重。

2.过敏反应

少数病人可有药热、皮疹等反应。偶见白细胞和血小板减少。出现过敏反应时应停药。

3.肝损害

大剂量长期使用时可出现黄疸、肝肿大、转氨酶升高等，慢性肝病患者、嗜酒者及老年人服用或与异烟肼合用时更易发生。用药期间应定期检查肝功能。严重肝病患者禁用。

4.本品属肝药酶诱导剂，能加速很多经肝代谢药物的消除，如地高辛、皮质激素、酮康唑、双香豆素、甲苯磺丁脲等，降低这些药物的疗效。

动物实验有致畸作用，孕妇禁用。

乙胺丁醇（ethambutol）

乙胺丁醇是人工合成的抗结核病药。口服吸收良好，不受食物干扰，广泛分布于全身体液及各组织中，主要以原形经肾排泄。

本品对结核分枝杆菌有较强的抗菌作用，对耐异烟肼、链霉素或其他抗结核病药的结核杆菌仍有效。抗菌机制可能是干扰菌体RNA的合成而导致细菌死亡。单用可 产生耐药性，但较缓慢，与其他抗结核病药无交叉耐药性。

主要与异烟肼或利福平合用治疗各种类型的结核病。疗效优于对氨基水杨酸。

治疗量时不良反应少，最主要的不良反应是球后视神经炎，表现为视野缩小、视力模糊、视力减退或红绿色盲，及早发现，停药后即可恢复正常。长期用药应注意眼科检查。此外，偶见胃肠道反应、过敏反应及肝功能损害等。

课堂互动

为什么治疗结核病多采用两种以上抗结核病药联合使用？

链霉素（streptomycin）

链霉素是第一个有效的抗结核病药，对结核分枝杆菌有较强的抗菌作用。穿透力弱，不易渗入细胞、纤维化、干酪化及厚壁空洞病灶，也不易透过血脑屏障。可促进渗出成分吸收，促进病灶局限化。结核杆菌对链霉素易产生耐药性。长期用药耳毒性发生率高。为了延缓耐药性的产生及降低耳毒性，常与其他抗结核病药联合应用。

吡嗪酰胺（pyrazinamide，PZA）

本品口服易吸收，分布广，细胞内、脑脊液中浓度较高，主要经肝脏代谢，肾脏排泄。对结核分枝杆菌有抑制或杀灭作用，在酸性环境中抗菌作用较强。其机制是阻断结核分枝杆菌叶酸的合成。单用易产生耐药性，与其他抗结核病药无交叉耐药性。与异烟肼、利福平有协同作用，是目前低剂量、短疗程的三联或四联强化治疗方案中的基本药物之一。

主要不良反应为肝损害，还可见高尿酸血症、关节痛、胃肠道反应等。肝病、妊娠初期、痛风病患者禁用。

对氨水杨酸（para aminosalicylic acid,PAS）

本品口服易吸收，分布广，但不易透入细胞内及脑脊液。抗菌谱窄，仅对结核分枝杆菌有抑制作用，耐药性产生较慢，常作为治疗结核病的辅助用药，但不宜与利福平合用。

不良反应较多，常见恶心、呕吐等胃肠道反应，饭后服用或同服抗酸药可减轻。长期大量使用可引起肝功能损害，其他还可见过敏反应。

丙硫异烟胺（protionamide）

为异烟酸的衍生物，仅对结核分枝杆菌有作用，对组织的穿透力较强，可透入全身各组织和体液中，易达到结核病灶内，呈现杀菌作用，对其他抗结核药耐药的菌株仍有效。临床常作第二线药物和其他抗结核病药合用于复治患者。

常见胃肠道反应，偶致外周神经炎及肝毒性，使用期间应定期检查肝功能。

二、抗结核病药的应用原则

（一）早期用药

结核病变早期主要是渗出性炎症反应，病灶局部血液循环无明显障碍，药物容易渗入而发挥抗菌作用；加之病变早期的结核分枝杆菌正处在代谢旺盛、繁殖最快的时期，对药物敏感，同时，患者的抗病能力和恢复功能较强，故早期用药，疗效显著。

（二）联合用药

单用一种抗结核病药时，结核分枝杆菌极易产生耐药性，联合用药可延缓耐药性的产生，提高疗效，降低毒性。一般以异烟肼为基础与其他抗结核病药联用，根据病情、结核分枝杆菌对药物的敏感性等，采用二联、三联甚至四联治疗方案。

（三）规律用药

患者时用时停或随意变换用量常是结核病治疗失败的主要原因，而且易产生耐药或复发。目前多采用短期联合应用作用强的药物，如以异烟肼、利福平和吡嗪酰胺配伍应用的6个月治疗方案。开始治疗阶段为前两个月选用强药联合（三联），如病情严重，必要时采用四联（加用乙胺丁醇或链霉素），控制症状，待病情好转后，后4个月再继续应用两种抗结核病药巩固治疗。对患者体质弱或复发同时伴有并发症者，仍需坚持一年甚至一年以上的疗程。

第五节　抗真菌药和抗病毒药

一、抗真菌药

真菌感染可分为浅部真菌感染和深部真菌感染两类。前者常由各种癣菌引起，主要侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲等，引起体癣、头癣、手足癣、甲癣等，发病率高；后者多由白色念珠菌和新型隐球菌引起，主要侵犯内脏器官和深部组织，发病率低，但病变严重，危害性大。

（一）抗深部真菌药

两性霉素B（amphotericin B）

属多烯类抗真菌药。口服、肌内注射均难吸收，且刺激性大，多采用缓慢静脉滴注给药，不易通过血脑屏障，主要在肝内代谢，代谢产物和原形药物缓慢经肾脏排泄，t1/2约为24 h。

【抗菌作用】系广谱抗真菌药，对多种深部真菌如新型隐球菌、白色念珠菌、皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌等具有良好的抗菌作用。高浓度有杀菌作用，其作用机制是选择性地与真菌细胞膜上麦角固醇结合，在细胞膜上形成微孔，增加细胞膜通透性，引起细胞内重要物质（如氨基酸、K+等）外漏，导致真菌死亡。细菌细胞膜不含固醇，所以两性霉素B对细菌无效。

【临床应用】两性霉素B静脉滴注是治疗深部真菌感染的首选药。治疗真菌性脑膜炎时，还需加用小剂量鞘内注射。口服仅用于胃肠道真菌感染。局部应用可治疗皮肤、指甲及黏膜等浅部真菌感染。

【不良反应和用药须知】不良反应较多，毒性大。

1.寒战、高热

最为常见，并伴有头痛、恶心、呕吐等反应。静脉给药可引起血栓性静脉炎，鞘内注射还可引发背部及下肢疼痛。

2.肾脏损害

两性霉素B可与肾小管上皮细胞胞浆膜上的固醇结合，造成肾损害，表现为蛋白尿、管型尿、血尿素氮增高。

3.心血管系统反应

可见血压上升或下降、心动过速甚至室颤，多与用量过大、浓度过高、滴速过快及低血钾有关。

4.低血钾

应高度重视，及时补钾。

5.其他

偶见血小板减少或轻度白细胞减少、肝损害等。

为减少不良反应，静脉滴注浓度应稀释为0.1 mg/ml以下，滴速小于每分钟30滴。也可事先给予解热镇痛药、H1受体阻断药及糖皮质激素。应定期进行血尿常规、肝肾功能、心电图等检查，及时调整剂量。

氟胞嘧啶（flucytosine）

口服吸收快而完全。体内分布广泛，脑脊液中浓度高，也可进入感染的腹腔、关节腔和房水中，以原形经尿排泄。t1/2为3～6 h。

抗菌谱窄，仅对隐球菌属、白色念珠菌属有较高的抗菌活性，疗效不如两性霉素B。其作用机制是阻断真菌DNA合成。本品单用易产生耐药性，主要与两性霉素B合用治疗白色念珠菌、新型隐球菌和芽生菌等敏感菌株所致的深部真菌感染。

不良反应主要有胃肠反应及过敏反应，也可引起白细胞减少、血小板减少等骨髓抑制作用及肝肾功能损害等。用药期间应注意检查血常规及肝肾功能。孕妇禁用。

（二）抗浅部真菌药

特比萘芬（terbinafine）

属丙烯胺类广谱抗真菌药，口服吸收良好，广泛分布于全身组织，并很快弥散和聚集在皮肤、毛发、指（趾）甲等处，浓度高且维持时间长，对各种浅部真菌如表皮癣菌属、小孢子菌属和毛癣菌属均有明显的抗菌活性，对白色念珠菌也有抑制作用。其作用机制是抑制真菌细胞膜内麦角固醇的合成，从而发挥抑菌或杀菌作用。主要适用于治疗由皮肤癣菌引起的体癣、股癣、手足癣、甲癣及皮肤白色念珠菌感染。不良反应轻微，主要是胃肠道反应，其次为皮肤瘙痒、皮疹等，偶见一过性转氨酶升高。

克霉唑（clotrimazole）

属咪唑类广谱抗真菌药，口服吸收少，不良反应多，临床主要供局部外用，治疗皮肤癣菌引起的体癣、手足癣和耳道真菌病。口含片用于治疗鹅口疮，栓剂用于治疗念珠菌引起的阴道炎。

制霉菌素（nystatin）

抗真菌作用及机制同两性霉素B，对白色念珠菌活性最强。因毒性大，不作注射给药，口服不吸收，可用于胃肠道真菌感染，局部给药适用于皮肤、口腔及阴道念珠菌感染。

口服有恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，皮肤黏膜用药刺激性小，阴道用药可见白带增多。

（三）抗浅部及深部真菌药

酮康唑（ketoconazole）

本品是咪唑类广谱抗真菌药。口服易吸收，广泛分布于各主要脏器和体表黏膜，并可被转运至皮肤、头发及指甲的角质层，但不易透过血脑屏障，经肝脏代谢，主要由胆汁排泄。t1/2约为8 h。

【抗菌作用与临床应用】对全身及浅表真菌病的致病菌均有抗菌活性。其作用机制是增加细胞膜通透性，抑制真菌生长而致真菌死亡。主要用于白色念珠菌感染，也可治疗皮肤癣菌感染。

【不良反应和用药须知】

（1）胃肠道反应。口服常见恶心、呕吐、厌食等。

（2）肝损害。常见血清转氨酶升高，偶见肝炎甚至肝坏死，故用药期间应监测肝功能，有肝病者禁用。

（3）内分泌紊乱。表现为女性月经紊乱、男性乳房发育等。孕妇禁用。

（4）因酸性环境有助于酮康唑溶解吸收，宜餐后服用，且不能与抗酸药、抑制胃酸分泌药同服。

氟康唑（fluconazole）

为三唑类广谱抗真菌药。

抗菌谱、作用机制与酮康唑相似，体内抗真菌作用比酮康唑强10～20倍。对白色念珠菌、新型隐球菌及多种皮肤癣菌均有抑制作用。适用于敏感菌所致的各种真菌感染，如隐球菌性脑膜炎、复发性口咽念珠菌病等。

毒性较低，患者一般都能耐受，最常见有恶心、腹痛、腹泻等胃肠道反应，肝毒性较咪唑类抗真菌药小，哺乳期妇女及儿童禁用，孕妇慎用。

伊曲康唑（itraconazole）

系三唑类广谱抗真菌药。脂溶性高，餐后服有利于吸收。组织中浓度高于血浆中浓度，可分布到皮肤、指甲部位，但在脑脊液中浓度低。抗真菌谱广，对深部真菌及多种皮肤真菌有强大的抗菌活性。用于治疗多种浅部真菌感染，尤适用于指（趾）甲真菌病，对深部真菌感染如孢子菌病、芽生菌病、组织胞浆菌病和隐球菌病等疗效好。

不良反应主要为胃肠道反应及过敏反应，偶见短暂性肝功能异常、白细胞减少等。

二、抗病毒药

病毒是结构简单的微生物，其核心是核酸（核糖核酸RNA或脱氧核糖核酸DNA），外壳是蛋白质，不具有细胞结构，寄生在宿主细胞内，利用宿主的各种生化机制进行复制、增殖。增殖过程可分为吸附、穿入与脱壳、生物合成及组装、成熟与释放四个阶段。

凡能阻止病毒增殖过程中任一环节的药物，均可起到防治病毒性疾病的作用。有效的抗病毒药应能深入宿主细胞，抑制病毒复制的同时不损害宿主细胞的功能。但由于病毒严格的胞内寄生特性及病毒复制时依赖于宿主细胞的许多功能，并且在不断的复制过程中产生错误而形成变异，导致药物在抗病毒的同时也可能杀伤宿主的正常细胞。故现有抗病毒药的选择性不高，多有较大的毒性，临床疗效也不是十分满意。目前较常用的药物有阿昔洛韦、金刚烷胺、碘苷、阿糖腺苷、利巴韦林等。

金刚烷胺（amantadine）

口服吸收好，体内分布广，t1/2为12～17 h，主要以原形经肾排泄。能阻止甲型流感病毒进入宿主细胞，并能抑制病毒的复制。主要用于防治甲型流感病毒的感染。对已发病者可改善症状。也可用于治疗帕金森病。

不良反应有恶心、呕吐、厌食、腹痛、失眠、头晕等。大剂量可致共济失调、惊厥等反应。有致畸报道。妊娠期妇女、幼儿、脑血管硬化与癫痫患者禁用。

碘　苷（idoxuridine）

又名疱疹净。可抑制单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒，其作用机制是竞争性抑制胸苷酸合成酶，干扰病毒DNA复制，对RNA病毒无效。全身应用毒性大，临床仅限于局部短期用药，治疗疱疹性角膜炎及其他疱疹性眼病。

长期应用可出现角膜浑浊或染色小点。局部反应有刺痛、痒、轻微水肿等。偶见过敏反应。

阿糖腺苷（vidarabine，Ara-A）

属广谱抗病毒药，对单纯疱疹病毒、水痘病毒、乙型肝炎病毒等均有抑制作用。其作用机制是抑制DNA聚合酶，干扰病毒DNA复制。用于治疗单纯疱疹病毒性脑炎、急性角膜炎、带状疱疹、乙型病毒性肝炎等感染。

不良反应主要表现为神经毒性，发生率可达10%。也常见恶心、呕吐腹泻等胃肠道反应。偶见骨髓抑制，孕妇禁用。

阿昔洛韦（aciclovir，无环鸟苷）

属嘌呤核苷类化合物。口服生物利用度仅为15%～20%，体内分布广泛，易透过生物膜，在脑脊液、水疱液、生殖道分泌物和组织中均可达有效浓度，大部分以原形经肾排泄，t1/2约2.5 h。

【药理作用】广谱高效抗病毒药，其活性比碘苷强10倍，比阿糖腺苷强160倍，其中对单纯疱疹病毒的作用最强，对水痘病毒有效，对乙型肝炎病毒也有一定作用。其作用机制是选择性抑制DNA聚合酶，抑制病毒DNA复制。

【临床应用】为治疗单纯疱疹病毒感染的首选药。局部应用治疗疱疹性角膜炎、单纯疱疹和带状疱疹。口服或静注可有效治疗单纯疱疹病毒性脑炎、生殖器疱疹等。与免疫调节剂（α-干扰素）联合治疗乙型肝炎有效。

【不良反应】不良反应较少，滴眼及外用可有局部轻微疼痛。口服有胃肠道反应，偶见发热、头痛、皮疹等。静脉滴注可致静脉炎，偶见血尿素氮、肌苷水平升高。

利巴韦林（ribavirin，病毒唑）

属广谱抗病毒药，对多种DNA和RNA病毒均有抑制作用，包括流感病毒、腺病毒、带状疱疹病毒、呼吸道合胞病毒和肝炎病毒等。临床主要用于防治流感、疱疹、麻疹、甲型肝炎及小儿腺病毒肺炎等。对流行性出血热病人，早期使用可明显降低病死率。

不良反应有头痛、腹泻、乏力等，大剂量使用可致心脏损害，长期应用可致贫血和白细胞减少。有较强的致畸胎作用，孕妇禁用。

齐多夫定（zidovudine，AZT）

口服吸收快，可分布到大多数组织及体液，也可透过血脑屏障，肝脏代谢后，主要经肾脏排泄。

可竞争性抑制艾滋病病毒逆转录酶的活性，干扰DNA的合成。临床用于治疗艾滋病及重症艾滋病相关症候群。联合用药如与拉米夫定可降低艾滋病感染者的发病率，延长其存活期，减少母婴传播率。

主要不良反应为骨髓抑制，表现为贫血、中性粒细胞和血小板减少等，治疗初期常出现头痛、恶心、呕吐、味觉改变、肌痛等，继续用药可自行消退。用药期间应定期检查血常规。

拉米夫定（lamivudine）

为核苷类逆转录酶抑制剂，可有效地对抗对齐多夫定产生耐药性的人类免疫缺陷病毒，对乙肝病毒也有效，毒性较低。临床主要与齐多夫定合用治疗艾滋病，对乙型肝炎也有较好疗效。

常见不良反应为头痛、疲劳和腹泻。

【制剂与用法】

青霉素钠盐或钾盐　注射剂：40万U，80万U，100万U。临用前配成溶液，一般1次40万～80万U，2/d，肌注；小儿一日2.5万～5万U/kg，分2～4次,肌注。严重感染一日4次，肌注或静脉给药，静滴时，1日160万～400万U；小儿一日5万～20万U/kg。

普鲁卡因青霉素　注射剂：40万U，80万U（每40万U含普鲁卡因青霉素30万U及青霉素钠或青霉素钾10万U）。1次40万～80万U，1～2/d，肌注，可产生长效作用。

苄星青霉素　注射剂：60万U，120万U，300万U。1次60万～120万U，肌注，每月1次。

青霉素V　片剂：0.25 g（相当于40万U）。1次0.5 g，小儿1次0.25 g，3～4/d。

苯唑西林　胶囊剂：0.25 g。1次0.5～1 g，4～6/d；小儿一日50～100mg/kg，分4～6次服。宜在饭前1h或饭后2h服用，以免食物影响其吸收。注射剂：0.5 g，1 g。1次1 g，3～4/d肌注，或一次1～2 g溶于100m l输液内静滴（持续时间0.5～1h），3～4/d；小儿一日50～100mg/kg,分3～4次静滴。

氯唑西林　胶囊剂：0.25 g。1次0.25～0.5 g，2～3/d；小儿1日30～60mg/kg,分2～4次服。注射剂：0.25 g，0.5 g。一次0.5～1 g，3～4/d，肌注或静滴。

双氯西林　片剂：0.25 g。1次0.25～0.5 g,4/d；小儿1日30～50mg/kg，分4～6次服。

氟氯西林　胶囊剂：0.125 g，0.25 g。1次0.125 g，4/d；或1次0.5～1 g，3/d。

氨苄西林　片剂：0.25 g。1次0.25～0.5 g，4/d；小儿1日50～80mg/kg，分4次服。注射剂：0.5 g，1 g。1次0.5～1 g，4/d，肌注；或一次1～2 g溶于100ml输液中滴注，3～4/d，必要时4 h1次。小儿一日100～150mg/kg，分次给予。

阿莫西林　胶囊剂：0.25 g。1次0.5～1 g，3～4/d；小儿1日50～100mg/kg，分3～4次服。片剂的剂量用法同胶囊剂。

匹氨西林　胶囊剂：0.25 g。轻度感染1.5～2 g/d，严重感染3～4 g/d；小儿一日40～80 mg/ kg，分3～4次服。

羧苄西林　注射剂：0.5 g，1 g。1次1 g，4/d，肌注。严重铜绿假单胞菌感染时，10～20 g/d，静注。小儿100mg/kg·d，分4次肌注或100～400 mg/kg·d静注。

替卡西林　注射剂：0.5 g，1 g。肌注或静注，剂量同羧苄西林。

磺苄西林　注射剂：1 g，2 g。4～8 g/d，分4次肌注或静注，亦可静滴。肌注时需加利多卡因3ml以减轻疼痛。小儿40～160mg/kg·d，分4次注射。

呋苄西林　注射剂：0.5 g。4～8 g/d，小儿50～150mg/kg·d，分4次静注或静滴。

哌拉西林　注射剂：1 g，2 g。4～5 g/d，小儿80～100 mg/kg·d，分3～4次肌注。8～16 g/d，小儿100～300mg/kg/d，分3～4次静注或静滴。

美西林　注射剂：0.5 g，1 g。1.6～2.4 g/d，小儿30～50mg/kg·d，分4次静注或肌注。

匹美西林　片剂或胶囊剂：0.25 g。轻症：1次0.25 g，2/d，必要时可用4次，重症用量加倍。

替莫西林　注射剂：0.5 g，1 g。1次0.5～2 g，2/d，肌注。为减轻疼痛，可用0.25%～5%利多卡因注射液作溶剂。

头孢噻吩　注射剂：0.5 g，1 g。1次0.5～1 g，4/d，肌注或静注。严重感染时，2～6 g/d，分2～3次稀释后静滴。

头孢噻啶　注射剂：0.5 g，1 g。1～3 g/d，分2～3次肌注。2～4 g/d静脉缓慢注射或静滴。

头孢氨苄　片剂或胶囊剂：0.125 g，0.25 g。1～2 g/d，分3～4次服；小儿25～50mg/kg·d，分3～4次服。

头孢唑啉　注射剂：0.5 g，1 g。1次0.5～1 g，3～4/d，肌注或静注。小儿20～40mg/kg·d，分3～4次给药。

头孢拉定　胶囊剂：0.25 g，0.5 g。1～2 g/d，分4次服。小儿25～50mg/kg·d，分3～4次服。注射剂：0.5 g，1 g。2～4 g/d，分4次肌注、静注或静滴；小儿50～100mg/kg·d，分4次注射。

头孢羟氨苄　胶囊剂：0.125 g，0.25 g。1次1 g，2/d；小儿30～60mg/kg·d，分2～3次服。

头孢孟多　注射剂：0.5 g，1 g，2 g。2～6 g/d，小儿50～100mg/kg·d，分3～4次肌注。严重感染时8～12 g/d，小儿100～200mg/kg·d，分2～4次静注或静滴。

头孢呋辛　注射剂：0.25 g，0.5 g，0.75g，1.5g。1次0.75g，3/d，肌注。小儿30～60mg/kg·d，分3～4次肌注。严重感染时4.5～6 g/d，小儿50～100mg/kg·d，分2～4次，静注。

头孢克洛　胶囊剂：0.25 g。2～4 g/d，分4次服；小儿20mg/kg·d，分3次服。

头孢噻肟　注射剂：0.5 g，1 g。2～6 g/d，小儿50～100mg/kg·d，分3～4次，肌注。2～8 g/d，小儿50～150mg/kg/d，分2～4次静注。

头孢曲松　注射剂：0.5 g，1 g。1次1 g，1/d，溶于1%利多卡因3.5ml中深部肌注，或0.5～2 g/d溶于0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中静滴，30min内滴完。

头孢他定　注射剂：0.5 g，1 g，2 g。1次0.5～2 g，2～3/d，小儿1次25～50mg/kg，2/d，静注或肌注。静滴时以0.9%氯化钠注射液500m l稀释后30 min滴完，肌注一般溶于1%利多卡因0.5ml，深部注射。

头孢哌酮　注射剂：0.5 g，1 g，2 g。2～4 g/d，小儿50～150mg/kg·d，肌注、静注或静滴。严重感染时，6～8 g/d，分2～3次肌注或静注。

头孢吡肟　注射剂：0.5 g，1 g，2 g。1次1～2 g，2/d，肌注或静滴。

头孢匹罗　注射剂：0.5 g，1 g，2 g。1次1～2 g，1～2/d，肌注或静滴。

头孢利定　注射剂：0.5 g，1 g。1次1 g，2/d，静脉滴注。

头孢西丁　注射剂：1 g。1次1～2 g，3～4/d，肌注或静注。

亚胺培南-西拉司丁　注射剂：0.25 g，0.5 g，1 g（以亚胺培南计量，其中含有等量的西拉司丁）。1次0.25～1 g，2～4/d肌注或静滴。

拉氧头孢　注射剂：0.25 g，0.5 g，1 g。1次0.5～1 g，2/d，肌注、静注或静滴，重症加倍。小儿40～80mg/kg·d，分2～4次，静注或静滴。

氟氧头孢　注射剂：0.5 g，1 g，2 g。1～2 g/d，小儿60～80 mg/kg·d,分2次静注或静滴；重症4 g/d，小儿150mg/kg·d，分2～4次静注或静滴。

氨曲南　注射剂：0.5 g，1 g。1.5～6 g/d，分3次肌注、静注或静滴，静滴时加入0.9%氯化钠注射液100ml中，于30min内滴完。

舒他西林　片剂：0.375 g。1次0.375 g，2～4/d，饭前1 h或饭后2 h服。注射剂：0.75 g，1.5 g。1次0.75 g，2～4/d，肌注。1次1.5 g，2～4/d静注或静滴。

奥格门汀　片剂：0.375 g，0.625 g。1次0.375～0.625 g，3～4/d。

哌拉西林/三唑巴坦　粉针剂：2.25 g（含哌拉西林2 g，三唑巴坦0.25 g）、4.5 g（含哌拉西林4 g，三唑巴坦0.5 g）。成人和12岁以上儿童每次4.5 g，3/d，静脉滴注（滴注30 min）,也可静脉注射。

红霉素　肠溶片剂：0.125 g，0.25 g。1次0.25～0.5 g，3～4/d，小儿30～50mg/kg·d，分3～4次服。注射剂（乳糖酸盐）：0.25 g，0.3g。1～2 g/d，小儿30～50mg/kg·d，分3～4次静滴。

依托红霉素　片剂：0.125 g（按红霉素计）、胶囊剂：0.05g，0.125 g（按红霉素计）、颗粒剂：0.075g。1～2 g/d，小儿30～50mg/kg·d，分3～4次服。

琥乙红霉素　片剂：0.1 g，0.125 g（按红霉素计）。1次0.25～0.5 g，4/d。小儿30～40mg/kg· d，分3～4次服。

乙酰螺旋霉素　片剂或胶囊剂：0.1 g，0.2 g。1次0.2～0.3 g，4/d；小儿20～30mg/kg·d，分4次服。

麦迪霉素　胶囊剂或肠溶片：0.1 g，0.2 g。1次0.2～0.3 g，3～4/d。小儿30mg/kg·d，分3～4次服。

麦白霉素　片剂：0.1 g。0.8～1.2 g/d，分3～4次服。小儿30mg/kg·d，分3～4次服。

罗红霉素　片剂：0.15g。1次0.15g，2/d，餐前服。颗粒剂、悬浮剂：0.05 g。1次0.15 g，2/d；小儿1次2.5～5 mg/kg，2/d。

阿奇霉素　片剂：0.125 g，0.25 g。1次0.5 g，1/d，小儿1次10mg/kg，1/d。

克拉霉素　片剂：0.2 g。0.25～0.5 g/d，小儿7.5mg/kg·d，分2次服。

林可霉素　片剂或胶囊剂：0.25 g，0.5 g。1次0.5 g，3～4/d，饭后服；小儿30～50mg/kg·d，分3～4次服。注射剂：0.2 g/1ml，0.6g/2m l。1次0.6g，2～3/d，肌注，或一次0.6g溶于100～200ml输液中缓慢静滴，2～3/d；小儿10～20mg/kg·d，分2～3次肌注或静滴。

克林霉素　胶囊剂：0.075 g，0.15 g。1次0.15～0.3 g，3～4/d，小儿10～20mg/kg·d，分3～4次服。注射剂：0.15g。0.6～1.2 g/d，分2～4次肌注或静滴。

万古霉素　片剂：0.25 g。1次0.25～1 g，2/d。小儿20～30 mg/kg·d，分2～4次服。粉针剂：0.5 g。1～2 g/d，分2次静滴，静滴时先用注射用水溶解，再加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液250～500m l。每日量不超过4g。小儿20～40mg/kg·d，分2次稀释后静滴。滴注速度应慢，持续时间不少于1 h。

去甲万古霉素　粉针剂：0.4 g。0.8～1.6 g/d，1次或多次静脉滴注。小儿16～24mg/kg·d，1次或分次静脉滴注。滴注速度应慢。

链霉素　片剂：0.1 g，0.5 g。1次0.25～0.5 g，3～4/d。小儿60～80 mg/kg·d，分3～4次服。注射剂：0.5 g，0.75g。一次0.5 g，2/d；或1次0.75g，1/d。小儿15～25mg/kg·d，分2次肌注。

庆大霉素　片剂：2万U，4万U。一次8万～16万U，3～4/d。注射剂：2万U，4万U，8万U。16万～24万U/d，小儿3000～5000U/kg·d，分2～3次肌注。静滴剂量同上。滴眼剂：4万U/8ml，1次1～2滴，3～4/d滴眼。

阿米卡星　注射剂：0.1 g，0.2 g。0.2～0.4 g/d，小儿4～8 mg/kg·d，分1～2次肌注。静滴剂量同肌注，不可静注。

奈替米星　注射剂：150mg。3～6.5mg/kg·d，分2次肌注。小儿5～8mg/kg·d，分2～3次肌注。

妥布霉素　注射剂：40mg，80mg。成人或小儿1次1.5mg/kg，每8 h1次，肌注或静滴，疗程一般不超过7～10d。

西索米星　注射剂：75mg，100mg。3mg/kg·d，分3次肌注，疗程不超过7～10 d。

新霉素　片剂：0.1 g，0.25 g。一次0.25～0.5 g，3～4/d；小儿25～50mg/kg·d，分3～4次服。滴眼液：4万U/8ml。1次1～2滴，3～5/d。

大观霉素　注射剂：2 g。1次2 g，溶于0.9%苯甲醇溶液3.2ml中，深部肌注，一般一次即可，必要时2/d，即总量4 g。

粘菌素　片剂：50万U，100万U，300万U。150万～300万U/d，分3～4次服。儿童1次25万～50 万U，3～4/d。重症时上述剂量可加倍。

多粘菌素B　注射剂：50万U，100万U（含丁卡因者供肌注，不含丁卡因者供静滴用）。100万～150万U/d，小儿1.5万～2.5万U/kg·d，分2～3次肌注。静滴时，50万～100万U/d，分2次；小儿1.5万～2.5万U/kg·d，分1～2次静滴。

四环素　片剂或胶囊剂：0.25 g。1次0.5 g，3～4/d。粉针剂：0.125 g，0.25 g，0.5 g。1 g/d，分1～2次，加入到5%～10%葡萄糖注射液中，浓度约0.1%，静滴。现已少用。软膏剂：5 g。眼膏剂：2.5 g，10 g。外用。

土霉素　片剂：0.125 g，0.25 g。1次0.5 g，3～4/d。

金霉素　眼膏剂：0.5%。软膏剂：1%。外用。

多西环素　片剂或胶囊剂：0.1 g。首次0.2 g，以后0.1～0.2 g/d，分1～2次服。8岁以上儿童，首剂4 mg/kg，以后一次2～4 mg/kg，1～2/d。

米诺环素　片剂：0.1 g。1次0.1 g，2/d，首剂加倍。

氯霉素　片剂或胶囊剂：0.25 g。1次0.25～0.5 g，3～4/d。小儿25～50mg/kg·d，分3～4次服；新生儿一天不超过25 mg/kg。注射剂：0.125 g、0.25 g、0.5 g。1～2 g/d，分2次，静脉滴注；儿童25～50mg/kg·d，分2次静脉滴注。眼膏剂：1%、3%。滴眼液：8ml（20mg）。滴耳液：10ml（0.25 g）。局部外用。

诺氟沙星　片剂：100mg。口服，1次100～200mg，3～4/d。

环丙沙星　片剂：250mg，500mg。口服，1次250～500mg，2/d，1d最高量不可超过1 500mg。注射剂：100mg/50ml，200mg/100ml。静脉滴注，1次100～200mg，2/d。

氧氟沙星　片剂：100mg。口服，1次100～300mg，2/d。注射剂：400mg/100ml。静脉滴注，每次400mg，2/d。

左氧氟沙星　片剂：100mg，200mg。口服，1次200～300mg，2/d。

洛美沙星　薄膜衣片：400 mg。口服，1次400 mg，1/d。注射剂：200 mg/100 ml，400 mg/ 250ml。静脉滴注，1次200mg，2/d或每次400mg，1/d。

氟罗沙星　胶囊剂：200mg，400mg。口服，每次400mg，1/d。

司氟沙星　胶囊剂：100mg。口服，每次100～300mg，1/d。

磺胺嘧啶　片剂：0.5 g。口服，1次1 g，2/d，首剂加倍。治疗流脑时，每次1 g，4 g/d。

复方磺胺甲恶唑片　片剂：每片含TMP0.08 g、SMZ0.4 g。口服，每次2片，2/d，首剂加倍。

柳氮磺吡啶　片剂：0.25 g。口服，1次1.0～1.5g，3～4/d，症状好转后减为每次0.5 g。

磺胺米隆　以5%～10%溶液湿敷，或5%～10%软膏涂敷，或用其散剂撒布。

磺胺嘧啶银　霜剂或膏剂：5%~10%涂敷创面，或用乳膏油纱布包扎创面。

磺胺醋酰　滴眼液：15%。滴入眼睑内，1次1～2滴，3～5/d。

甲氧苄啶　片剂：0.1 g。口服，1次0.1～0.2 g，2/d。

呋喃妥因　肠溶片：0.05 g，0.1 g。口服，1次0.1 g，0.2～0.4 g/d，症状消失后再服2 d。

呋喃唑酮　片剂：0.1 g。口服，1次0.1 g，3～4/d，症状消失后再服2 d。

异烟肼　片剂：0.1 g，0.3 g。口服，1次0.3 g，顿服。急性粟粒性肺结核或结核性脑膜炎，1次0.2～0.3 g，3/d。注射剂：0.1 g／2ml。1次0.3～0.6 g，稀释后缓慢推注或静滴。

利福平　片剂或胶囊剂：0.15g，0.3g，0.45g，0.6g。0.45g～0.6g，清晨空腹顿服。儿童20 mg／kg·d。分2次给予。

乙胺丁醇　片剂：0.25 g。结核初治：口服，1次15mg／kg，顿服或每次25 mg～30mg／kg（不超过2.5 g），每周3次或每次50mg／kg（不超过2.5 g），每周2次。结核复治：每次25mg／kg，顿服，2个月后减量为15mg／kg。

链霉素　注射剂：0.75 g，1.0 g。肌内注射，0.75～1.0 g/d，1/d或分成2次。

吡嗪酰胺　片剂：0.25 g，0.5 g。口服，35mg/kg·d，分3～4次服用。

对氨基水杨酸钠　片剂：0.5 g。1次2～3g，4/d，饭后服。注射剂：2 g，4 g，6 g。稀释后静脉滴注，4～12 g/d。注射液应新鲜配制，避光条件下2 h内滴完，若变色，则不能继续使用。

丙硫异烟胺　片剂：0.1 g。口服，10mg/kg·d，分3次服用。

特比萘芬　片剂：125mg，250mg。口服，1次250mg/d，或每次125mg，2/d，疗程1～12周不等。霜剂：1%。涂抹1～2/d，疗程1～2周。

克霉唑　软膏、霜剂（3%或5%）。供外用。

两性霉素B粉针剂：5mg，25mg，50mg。用10ml注射用水溶解，再用5%葡萄糖注射液稀释为0.1 mg/ml，静脉滴注，必要时可加地塞米松，从0.1 mg/kg·d开始，逐渐增至1 mg/kg·d，1/d。疗程总量：白色念珠菌感染约为1 g，隐球菌脑膜炎约为3 g。鞘内注射：首次0.05～0.1mg，渐增至每次0.5～1mg，浓度为0.1～0.25mg/ml，共约30次，应与地塞米松合用。

氟胞嘧啶　片剂：250 mg，500 mg。口服，4～6 g/d，分4次服，疗程数周至数月。注射剂：2.5g/250ml。静脉滴注，总量50～150mg/kg·d，分2～3次给药。

制霉菌素　片剂：50万U。口服，1次50万～100万U，3～4/d，连用7～10 d。另有软膏、阴道栓剂、混悬液供局部使用。

酮康唑　片（胶囊）剂：200mg。口服，200～400mg/d，进餐时顿服。另有霜剂、混悬液供局部使用。

氟康唑　片剂：100mg，200mg。念珠菌性口腔、咽部感染：首日200mg，顿服，以后100mg/d，疗程2～3周，症状消失仍需用药，以免复发。念珠菌系统感染：首日400mg，顿服，以后200mg/d，疗程4周或症状消失后再用2周。注射剂：200mg/100ml。静脉滴注，剂量与口服相同。

伊曲康唑　片剂：100 mg，200 mg。一般为100～200 mg/d，顿服，疗程3个月，个别可延长至6个月。短期间歇疗法：每次200mg，2/d，连服7 d为一疗程，停药21 d，开始第2疗程。指甲癣服2个疗程，趾甲癣服3个疗程。

金刚烷胺　片（胶囊）剂：0.1 g。口服，1次0.1 g，2/d。

碘苷　眼膏：0.5%。滴眼液：0.1%。滴眼，白天1 h1次，夜间2 h1次。症状显著改善后，滴眼次数减半。

阿糖腺苷　注射剂（混悬液）：200 mg/1 ml，1 000 mg/5 ml。10～15 mg/kg·d，按200 mg药物、500ml输液（预热至35℃～40℃）的比率配液，恒速静滴，疗程5～10d。

阿昔洛韦　胶囊剂：200 mg。口服，每次200 mg，每4 h1次，或1 g/d，分次给予。注射剂：500mg。静脉滴注，每次5mg/kg，加入输液中，1 h内滴完，3/d，疗程7d。另有滴眼液、眼膏、霜膏剂可供外用。

利巴韦林　片剂：20mg。0.8～1 g/d，分3～4次服。注射剂：1 g/1ml。10～15mg/kg·d，分2次肌内注射或缓慢静脉滴注。另有滴鼻液、滴眼液可供外用。

齐多夫定　胶囊剂：100mg。口服，每次200mg，每4 h1次。有贫血的病人，可按每次100mg给药。

拉米夫定　片剂：100mg，150mg。空腹时服用，2/d，每次100～150mg。

本章小结

青霉素G对革兰阳性球菌、革兰阳性杆菌、某些革兰阴性球菌、螺旋体和放线菌有强大的杀灭作用，可作为上述敏感菌感染的首选药。最严重的不良反应是过敏性休克。苯唑西林等主要用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌感染；氨苄西林等主要用于治疗敏感菌所致的伤寒、副伤寒、呼吸道、泌尿道和胆道感染等；羧苄西林等主要用于铜绿假单胞菌、奇异变形杆菌、大肠埃希菌及其他肠杆菌引起的感染；半合成青霉素与天然青霉素之间有交叉过敏反应。第一代头孢菌素类主要用于革兰阳性菌及耐药金葡菌引起的呼吸道、泌尿道及皮肤软组织感染；第二代头孢菌素类对革兰阴性菌作用较第一代强，主要用于敏感菌所致的呼吸道、胆道、皮肤软组织感染、菌血症、腹膜炎、泌尿道及其他组织器官感染；第三代头孢菌素类对厌氧菌及革兰阴性菌（包括铜绿假单胞菌）作用较强，主要用于敏感菌引起的严重感染；第四代头孢菌素类对某些革兰阳性菌和革兰阴性菌均有强大的抗菌作用，主要用于难治性感染。头孢菌素类与青霉素有部分交叉过敏反应，第一代头孢菌素类有肾毒性。β-内酰胺酶抑制剂与青霉素或头孢菌素类合用，可发挥抑酶增效作用。

红霉素对革兰阳性菌有较强的抗菌活性，属快效抑菌剂，主要用于对青霉素过敏患者和对青霉素耐药的革兰阳性菌感染；不良反应主要为消化道反应和肝损害。林可霉素和克林霉素可作为治疗金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎的首选药，严重的不良反应可致伪膜性肠炎。

氨基糖苷类抗生素抗菌谱较广，对革兰阴性杆菌作用强于革兰阳性菌，属于静止期杀菌剂。庆大霉素和阿米卡星临床常用，主要用于革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌引起的感染。本类药物有共同的不良反应：耳毒性、肾毒性、过敏反应和神经肌肉接头的阻滞，同类药物不能合用。

四环素主要用于立克次体感染、支原体感染、衣原体感染及某些螺旋体感染。不良反应有胃肠道反应、二重感染、影响骨、牙生长及肝肾损害。多西环素可作为四环素类药物中的首选药。氯霉素对伤寒沙门菌、流感嗜血杆菌作用最强，但因毒性反应严重，一般不作为首选药物使用。

第三代喹诺酮类药物具有抗菌谱广、抗菌力强、口服吸收好、组织浓度高、与其他抗菌药无交叉耐药性、不良反应少等特点，目前已成为临床治疗细菌感染性疾病的重要药物。其中诺氟沙星主要用于尿道、肠道、妇科感染和淋病；环丙沙星可用于敏感菌引起的呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道、骨关节、皮肤软组织、盆腔以及眼、耳、鼻咽喉等部位的感染。氧氟沙星还可与异烟肼、利福平合用治疗结核病。

异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和链霉素为一线抗结核病药。异烟肼分布广，穿透力强，是治疗各种类型结核病的首选药；利福平抗菌谱广，可用于治疗各种类型的结核病。但两药单用都易产生耐药性，且都有肝损害。乙胺丁醇主要与异烟肼或利福平合用治疗各种类型的结核病。链霉素穿透力弱，常与其他抗结核病药联合应用，治疗浸润性肺结核、粟粒性结核等。抗结核药的应用原则是：早期用药、联合用药和规律用药。

特比萘芬可用于治疗由皮肤癣菌引起的体癣、股癣、手足癣、甲癣及皮肤白色念珠菌。两性霉素B静脉滴注是治疗深部真菌感染的首选药，但不良反应较多，毒性大，应予注意。酮康唑抗真菌谱广，可用于治疗白色念珠菌感染，也可治疗皮肤癣菌感染。阿昔洛韦抗病毒谱广，是治疗单纯疱疹病毒感染的首选药；利巴韦林对多种DNA和RNA病毒均有抑制作用，临床主要用于防治流感、疱疹、麻疹、甲型肝炎及小儿腺病毒肺炎等。齐多夫定临床可用于治疗艾滋病及重症艾滋病相关症候群。

复习思考题

1.半合成青霉素可分为哪几大类？说出各类的代表药及其作用特点。

2.氨基糖苷类抗生素有哪些共同特点？

3.哪些药物对耐药金葡菌有效？哪些药物对铜绿假单胞菌有效？