医学遗传学概述

第一节　医学遗传学概述

从古至今，人们注意到遗传和变异是生物界的一种普遍现象。“种瓜得瓜，种豆得豆”就是对遗传现象生动形象的说明。遗传（heredity）是指在生物繁殖过程中，子代与亲代相似的现象。它们不仅在形态、外貌上相似，而且在生物的构造、生理和生化特征等方面都相似，以保持世代间的延续，保持物种的相对稳定。俗话说：“一母生九子，九子九个样”。变异（variation）则是指生物在世代间延续的过程中，子代与亲代以及子代个体之间的差异。遗传和变异的关系是对立统一的：在维持物种的稳定性上，遗传和变异是对立的；在进化方面，遗传和变异是统一的。没有遗传，变异就不能积累；没有变异，遗传就只是简单的重复。遗传与变异是生命活动的基本特征之一，也是生物界的共同特征。人类的正常性状和疾病也都存在遗传和变异的现象。

一、医学遗传学及其研究范围

遗传学（genetics）是专门研究生物遗传与变异的本质和规律的科学，主要研究生物的遗传物质本质、遗传物质的传递、遗传信息的实现、遗传物质的改变等内容。由于现代遗传学的发展，遗传学已经渗透到医学的各个领域，并形成了很多分支学科。医学遗传学是医学与遗传学相互渗透的一门边缘学科，是专门研究人类疾病和遗传的关系的科学，它是遗传学知识在医学中的应用，是现代医学的一个新领域。随着科技的发展，我们已逐渐认识到很多疾病的发生都直接或间接地与遗传物质的变化有关。因此，医学遗传学的任务在于揭示各种遗传性疾病的遗传规律、发病机制、诊断和防治措施，其目的是降低人群中遗传病的发生率，提高人类的健康素质，造福社会。

近年来，细胞遗传学、生物化学、分子遗传学、免疫学等研究技术飞速发展，大大推动了医学遗传学的研究。目前，人类性状与遗传、人类疾病与遗传等的研究已渗透到了基础医学以及临床医学各个领域。在分子、细胞、个体和群体等各个层面所进行的医学遗传学研究均已取得了丰硕的成果，从理论和实践上丰富和发展了医学遗传学。随着其研究范围的逐步扩展，医学遗传学已成为一门由多个分支学科构成的综合性学科。根据不同的研究角度可将医学遗传学的研究范围及分支分为以下几类（表1－1）。

表1－1　医学遗传学的研究范围及分支

二、医学遗传学研究的技术与方法

在医学遗传学的研究中，常常需要根据不同的研究目的和内容选用不同的研究方法和技术。医学遗传学是遗传学中的一个分支学科，但其研究方法却与普通遗传学的常规研究方法显著不同，其根本原因是医学遗传学是以人类的疾病为研究对象，从而具有与研究其他生物完全不同的特点。经典遗传学家的常规实验手段就是设计和实施各种不同类型的杂交，然后再根据杂交后代的统计分析，来揭示各种遗传方式和遗传规律，但是进行普通遗传学研究的基本实验条件在研究人类遗传病时都难以实现，这是因为：其一，人类个体之间的遗传背景差别往往较大，又不可能人为制造人类“无性繁殖系”和“纯系”作为实验材料；其二，不可能按照人为设计的方法去对人类进行实验性婚配，显然那是违背人类法律和伦理道德的；其三，人类所生活的社会环境也不受遗传学家控制和支配；其四，人类世代交替周期太长（约20年为一代），世代之间繁衍的后代数量太少（1～10个），难以满足统计学上的数量要求。正因如此，医学遗传学的研究相对起步较晚，但目前已逐渐形成了一整套有别于普通遗传学的研究方法。

1.家系调查　家系调查是指在同一疾病患者的各级亲属中进行发病率的调查分析。这是确认某种疾病是否与遗传有关的一个有效方法。将患者各级亲属的发病率与一般人群的发病率相比较，可确定某种疾病的发生是否与遗传因素有关。如果某种疾病的发生与遗传因素有关，则患者亲属的总发病率应该高于一般人群的发病率，而且发病率还应该表现为一级亲属（父母、同胞、子女）＞二级亲属（祖父母、孙子女、叔舅姨姑、侄甥）＞三级亲属（堂表兄妹、曾祖父母）＞一般人群。

2.系谱分析　系谱分析是遗传病分析的常用方法。通常在初步确认一种病可能是遗传病后，对患者家族成员的发病情况进行全面调查，绘成系谱，根据系谱特征进行分析往往可以确定遗传病的遗传类型和方式。可根据单基因遗传病系谱特点去分析，往往可以确定为某一种类型的单基因遗传病。若对该病的几个系谱进行分析后仍无法确定为某种单基因遗传病，就应该考虑是否为多基因遗传病。

3.群体筛查法　该方法是指选定某一人群，采用简便、精确的方法对某种疾病进行普查。这种普查需在一般人群和特定人群（如患者亲属）中进行。对患者亲属的发病率与一般人群的发病率进行比较，如果患者亲属的发病率高于一般人群的，则表明遗传继承关系影响该病发生，可以认为该病有遗传基础。为了排除同一家庭成员的共同生活环境对发病的影响，可将血缘亲属与非血缘亲属加以比较，此时具有遗传基础的疾病血缘亲属的发病率高于非血缘亲属的。通过这种方法可以了解某种遗传病的发病率和致病基因的频率，可以筛选出遗传病的预防和治疗对象，还可以筛选出某种遗传病特别是隐性遗传病杂合子的携带者。

4.双生子法　这是人类遗传学的一种特殊研究方法。双生可以分为两类，即单卵双生和双卵双生。因为单卵双生（monozygotic twins，MZ）是指一个受精卵分裂成两个胚胎而发育成的个体，所以他（她）们的遗传基础和遗传特征相同，性别一致，表型也极为相似；双卵双生（dizygotic twins，DZ）是指同时受孕的两个受精卵分别发育成为两个个体，所以他们的遗传基础和遗传特征与一般同胞一样，仅有某些相似。通过比较单卵双生儿和双卵双生儿某疾病发生的一致性，可以估计该疾病是否有遗传基础。如果单卵双生的发病一致性远高于双卵双生的，则表明这种疾病与遗传因素有关；如果两者差异不显著，则表明这种疾病与遗传因素没有直接关系。例如，精神分裂症MZ的发病一致率为80%，DZ的发病一致率为13%，则可以认为精神分裂症的发生有遗传基础。麻疹MZ的发病一致率为95%，DZ的发病一致率为87%，两者的发病一致率几乎相同，说明麻疹的发生与遗传因素关系较小。某些疾病MZ与DZ的发病一致率的比较见表1－2。

因此人类遗传学利用对双生儿的调查，可有效地分析鉴别某种疾病或性状是否由遗传因素所决定，此外，对同卵双生儿在不同的哺养条件下的情况调查，也有助于分析判断遗传因素以及环境因素分别对某种表现型的形成起作用的大小。

表1－2　某些疾病MZ与DZ发病一致率的比较

5.染色体分析　生物界中各种物种都有特定的染色体数目和形态结构，这是保证个体遗传性状相对稳定的基础。在某些因素的影响下，染色体数目异常或结构异常改变往往会导致相应的遗传疾病——染色体病。这些畸变都可以通过染色体检查来鉴别。对于多发性畸形患者、体格或智力发育不全的患者、孕早期反复流产的妇女，经过染色体检查、X染色质检查、Y染色质检查及核型分析，可以确认其是否存在染色体异常。

6.种族差异比较　种族是在繁殖、地理和文化上相对隔离的人群。各个种族的基因库（群体中包含的总的遗传信息）彼此不同。种族的差异具有遗传基础。不同种族在肤色、发型、发色、眼睛颜色、颧骨外形、身材等外部形态，以及在血型、组织相容性抗原类型、血清型、同工酶等方面，都会显示出遗传差异。如果某种疾病在不同种族中的发病率、临床表现、发病年龄和性别、合并症有显著差异，则应考虑该病与遗传因素密切有关，如中国人的鼻咽癌发病率在世界上居于首位，在中国出生侨居美国的华侨的鼻咽癌发病率比当地美国人的高34倍。当然，不同种族生活的地理环境、气候条件、饮食习惯、社会经济状况等方面也各不相同，故在调查不同种族发病率及发病情况时，应严格排除这类环境因素的影响。

其他人类遗传病的研究方法还有疾病组分分析、DNA分析、伴随性状研究和动物模型分析等。医学遗传学的研究虽起步较晚，但到20世纪60—70年代，在分子生物学技术的促进下，医学遗传学的研究得到了迅猛发展，20世纪80年代它已经跃升成为生命科学领域中的前沿学科和领头学科。随着人类基因组图谱绘制的完成以及功能基因组计划的全面展开，所有的基因都将被准确定位，基因在细胞水平上的功能和整体水平上的效应也可望逐步得到阐明，这就使得遗传病的病理机制研究更加方便快捷。现在的医学遗传学研究成果和各种先进技术手段，正在有力地带动整个生命科学飞速发展。