发病机制与病理生理改变

第二节　发病机制与病理生理改变

一、发病原因

关于局限性肠炎的病因，目前有种种假说。多数学者认为局限性肠炎的发病是以特定的遗传因素为基础，在某些环境因素的作用下，机体的免疫调整障碍，经过由炎症性细胞因子介导，淋巴组织、黏膜上皮内免疫相关细胞及脉管系统参与的一系列复杂反应，最终导致组织损害和病变形成。

1.免疫异常　近年来，随着生物学研究的进步，对肠管的防御系统、免疫应答及炎症机制逐渐有了认识。肠黏膜是宿主与环境之间的界面，局部免疫应答有许多特点，与全身免疫应答不同。局限性肠炎不同于溃疡性结肠炎，它是以淋巴及单核－巨噬细胞系统为中心的免疫异常，而后者以T细胞成熟过程障碍为主。①局限性肠炎患者针对细菌多糖体抗原产生IgG1和IgG2的B细胞增多的报道较多，但在大肠上皮内的自身免疫现象尚未发现；②研究发现，局限性肠炎患者CD4阳性记忆性T细胞及CD8阳性细胞毒性T细胞增加；③单核－巨噬细胞系统的异常与局限性肠炎有着密切关系。具有局限性肠炎特征的非干酪性肉芽肿，主要是由巨噬细胞及类上皮细胞构成。许多研究表明，主要由该系统产生的炎症性细胞因子，尤其是IL－1、IL－6、IL－8及IFN－α在局限性肠炎时明显增加，其增高的程度与病情程度正相关。相反这些细胞因子的基因选择性敲除的动物，不发生局限性肠炎。本病淋巴细胞及单核－巨噬细胞浸润到黏膜、黏膜下层、黏膜肌层及浆膜下层，造成肠管全层性炎，这点与溃疡性结肠炎不同。

2.环境因素　特发性炎症肠病（IBD）致病的环境因素亦很重要，首先出现在经济发达国家，如北美、北欧，而随后是南欧及西欧，最后才是南美和日本，我国近年来发病率逐年增高。虽然过去有人认为本病与肠结核相似，是由细菌、真菌及原虫等的感染引起的，但未得到证实。不过在局限性肠炎研究中，感染因素一直受重视。大量事实证明微生物，尤其是细菌及其产物起着一种“抗原扳机”的作用，作为一种启动因子引起肠道的慢性炎症。近年来，有人报道口服非致病型大肠埃希菌（Nissle，1917）可以治疗和预防局限性肠炎。

3.遗传背景　临床和流行病学资料及新近的基础研究证明，遗传因素在IBD的发病机制中发挥重要作用。发病呈明显种族差异，欧美国家白种人较其他人种发病率高4倍，犹太人患病比黑种人高，具有阳性家族史的病例可达10％以上，提示本病的发生可能与遗传有关。但是家庭成员中患本病时也不能排除环境、饮食和卫生习惯的影响。近年来，关于HLA型的研究很引人注目，局限性肠炎与HLA－DR2、HLA－DR4及HLA－B5等亚型有相关性的报道较多，但由于人种的不同，目前统一评价尚有困难。关于局限性肠炎的病因，分子生物学的研究是今后亟待进行的工作。

4.吸烟与局限性肠炎　Duff等对74例非手术局限性肠炎患者随诊6个月（每个月1次），发现如以局限性肠炎活动指数（CDAI）＞150定义为复发，则84％的吸烟患者复发而非吸烟者53％复发，两者之间差别显著（P＜0.01）。Cottone等对182例局限性肠炎患者的临床表现、内镜及外科随诊进行随访，在内镜随诊资料完整的109例中，吸烟者在吻合口处发生狭窄、结节状扭曲等重度病变的发生率高，且停止吸烟后的复发率与非吸烟者相同，推测戒烟可降低局限性肠炎的复发率。最近，Yamamoto等对1966～1999年10个关于吸烟与局限性肠炎手术后复发的关系进行了分析，发现吸烟者的复发率增加20％，尤其是女性吸烟者和重度吸烟者更容易复发，同时与吸烟量呈正比。吸烟史越长，复发的危险性越大，而戒烟者和非吸烟者的复发率低。他们认为，控制吸烟也是治疗局限性肠炎的重要组成部分。关于吸烟增加局限性肠炎复发率的机制，实验研究表明可能的机制是吸烟改变了局限性肠炎患者的病理生理状态，包括免疫调节、肠道血管脆性改变、血管通透性及20碳不饱和必需脂肪酸代谢紊乱。不过，吸烟对局限性肠炎影响的具体机制尚不清楚，需要进一步研究。

5.环境因素

（1）病原微生物：无菌培养的动物模型不发生局限性肠炎，提示局限性肠炎与感染有关。局限性肠炎的特点是回盲部慢性肉芽肿形成，与结核病有类似处。近年来随着聚合酶链反应（PCR）等新的检查手段的开展，再度提出分枝杆菌感染与局限性肠炎发病的关系，尚无结论。有报道在免疫电子显微镜下发现局限性肠炎血管炎病变部位有麻疹病毒的基因物质，也有学者提出麻疹病毒的持续感染造成黏膜下层血管炎→组织缺血→病变形成的假说。

（2）食物因素：应用营养疗法可使病情加速缓解。另外有报道摄入过剩的脂肪可引起疾病的再燃，而富含ω－3多价不饱和脂肪酸的鱼油有治疗作用，说明食物性抗原及其代谢产物对发病及复发都具有重要作用。

二、发病机制

IBD的发病机制可看作是炎症反应的诱发、持续与扩大的一系列过程。这过程可分为两个阶段：第1阶段，某种始动损害因子在其他因素促进下，作用于肠黏膜并导致组织损伤，损害因子可来源于肠腔内刺激物，如食物抗原或持续存在感染的微生物等。同时，黏膜屏障本身存在缺陷，使其得以穿过黏膜。黏膜免疫系统的调节也有异常，或者因为机体对腔内刺激物的黏膜反应起下调作用的反馈机制有缺陷，于是对刺激物发生过度反应；第2阶段包括炎症反应展开与扩大。几种炎症细胞的聚集和细胞因子的产生，加重了局部免疫与炎症反应，多种因子的综合效应，通过非特异反应最终的共同途径，导致组织损伤，最终导致IBD发生。

从临床实用的角度出发，较为公认的看法是，某些遗传决定因素使易感个体易患病，在感染因素或肠腔内抗原的作用下刺激黏膜相关淋巴组织，引起上调T细胞反应，由此激活各种细胞因子网络，使局部组织发炎，并不断放大和持续，引起肠壁损伤和相应的临床表现。