局麻药的药理

（一）化学结构和分类

常用局麻药分子的化学结构是由芳香族环、胺基团和中间链三部分组成。中间链为酯链或酰胺链。

1.根据中间链的不同可分为两类 ①酯类局麻药，如普鲁卡因、丁卡因等；②酰胺类局麻药，如利多卡因、布比卡因和罗哌卡因等。两类局麻药除了在起效时间和时效上有明显区别外，前者的代谢是在血浆内被水解或被胆碱酯酶所分解，酰胺类则在肝内被酰胺酶所分解。前者所含的对氨基化合物可形成半抗原，可能引起变态反应；酰胺类不能形成半抗原，罕见发生变态反应。

2.根据药物对机体细胞作用部位的不同可分为四类 ①A类，作用于钠通道外表受体的药物；②B类，作用于钠通道轴浆侧（内侧）受体的药物；③C类，非特异性作用于神经膜，引起膜容量增加或膨胀，或改变膜结构的药物，如苯佐卡因等；④D类，既作用于神经膜，又作用于钠通道轴浆侧的药物，临床常用的局麻药多属此类。

3.根据作用时效的不同可分为三类 ①短效局麻药，如普鲁卡因、氯普鲁卡因等；②中效局麻药，如利多卡因；③长效局麻药，如丁卡因、布比卡因、罗哌卡因等。

（二）理化性质和麻醉性能

1.离解常数（p Ka） 在局麻药水溶液中含有未离解的碱基（B）和已离解的阳离子（BH＋）两部分。而离解程度取决于溶液的pH，在酸性条件下，局麻药多处于阳离子形式；在碱性条件下，则多呈碱基形式；在平衡状态下，Ka＝[H＋]·[B]/[BH＋]，Ka一般多以其负对数p Ka表示，故p Ka＝pH-10g[B]/[BH＋]。当溶液中[B]和[BH＋]浓度完全相等，即各占50%时，p Ka＝pH，故此时溶液的pH即为该局麻药的p Ka值。不同局麻药各有其固定的p Ka值（表9-8）。局麻药由注射部位弥散到神经干需要不带电荷的脂溶性碱基转运，其弥散能力取决于该药离解后的碱基浓度。在碱性条件下（p Ka-pH＜0），碱基的比率增加，局麻药通透神经膜的能力较强。从临床而言，局麻药作用在酸性条件下要比在生理pH范围内的作用差。然而，一旦局麻药分子到达神经膜后，则较低的pH将延长阳离子与膜受体的作用时间。机体组织液的pH接近7.4，当局麻药物进入组织后，局麻药的p Ka的影响作用主要表现在：①起效时间。药物的p Ka愈大，具亲脂性的非离子部分愈小，透过神经鞘和膜的能力愈低，起效时间延长，如普鲁卡因和丁卡因在神经阻滞时起效较利多卡因慢。②弥散性能。p Ka愈大，弥散性能愈差，利多卡因的弥散性能较好，而普鲁卡因的弥散性能较差。

表9-8　常用局麻药比较

2.脂溶性 脂溶性愈高，局麻药的麻醉效能愈强。布比卡因和丁卡因脂溶性高，利多卡因中等，普鲁卡因最低。按此规律，布比卡因和丁卡因麻醉效能最强，利多卡因居中，普鲁卡因最弱，罗哌卡因的脂溶性略低于布比卡因。

3.蛋白结合率 局麻药注入体内后，一部分呈游离状态起麻醉作用，另一部分与局部组织的蛋白结合，或吸收入血与血浆蛋白结合，结合状态的药物将暂时失去药理活性。局麻药的血浆蛋白结合率与作用时间有密切关系。结合率愈高，作用时间愈长。

（三）药代动力学

1.吸收 局麻药由注射部位吸收进入血液循环，受注射途径、部位及其局部血液灌流状态、剂量等因素的影响，其吸收的量和速度决定血药浓度。

（1）药物剂量：血药峰值浓度（Cmax）与一次注药的剂量成正比，为了避免Cmax过高而引起药物中毒，对每一局麻药都规定了一次用药的限量。不论注射局麻药物的部位和容量，血内局麻药浓度的峰值与剂量直接相关。应用大容量的稀释局麻药，其血药浓度将比应用等剂量小容量的药液为高。

（2）注射部位：不同部位对药物的吸收速率不尽相同，主要取决于注射部位的血循环状况。一般肋间神经阻滞吸收较快，皮下注射则较慢。若施药于咽喉、气管黏膜或炎性组织等，吸收速度很快。如达到肺泡内，其吸收速度接近于静脉注射。

（3）局麻药的性能：普鲁卡因、丁卡因可使注射区域血管明显扩张，能加速药物的吸收。布比卡因易与蛋白结合，故吸收速率减慢。

（4）血管收缩药：一般局麻药都有血管扩张作用，如在局麻药液中加入适量肾上腺素，使血管收缩，延缓药液吸收，作用时间延长，并可减少毒性反应的发生。

2.分布 局麻药吸收入血液后首先分布至肺，并有部分被肺组织摄取，这对大量药物意外进入血液有缓冲作用。随后很快分布到血液灌流好的器官如心、脑和肾。然后以较慢速率再分布到血液灌流较差的肌、脂肪和皮肤。局麻药可与血浆蛋白相结合并暂时失去药理活性，蛋白结合率高的药物，如布比卡因和罗哌卡因，均不易透过胎盘屏障分布至胎儿。局麻药物与血浆蛋白结合的多少，与亲和力、药物浓度和血浆蛋白含量密切相关。低蛋白血症的患者容易发生局麻药的毒性反应。

3.生物转化和清除 局麻药进入血液循环后，其代谢产物的水溶性更高，并从尿中排出。酰胺类局麻药在肝内为线粒体酶所水解，故肝功能不全患者用量应酌减。酯类局麻药主要被血浆假性胆碱酯酶水解，普鲁卡因水解速率很快，是丁卡因水解的5倍。局麻药仅少量以原形自尿中排出。

（四）局麻药的不良反应

1.毒性反应 局麻药吸收入血液后，当血药浓度超过一定阈值时，就会发生局麻药的全身毒性反应，严重者可致死。其程度和血药浓度有直接关系。

（1）常见原因有：①一次用量超过患者的耐量；②误注入血管内；③注药部位血供丰富，未酌情减量，或局麻药药液内未加肾上腺素；④患者因体质衰弱等原因而导致耐受力降低。当用小剂量的局麻药即出现毒性反应初期症状者，称为高敏反应（hypersusceptibility）。

（2）临床表现：局麻药的全身效应突出表现在对中枢神经系统和心血管系统的影响，且中枢神经系统对局麻药更为敏感。轻度毒性反应时，患者常出现嗜睡、眩晕、多语、寒战、惊恐不安和定向障碍等症状。此时如药物已停止吸收，一般在短时间内症状可自行消失。如果继续发展，则可意识丧失，并出现面肌和四肢的震颤，这些常是惊厥的前驱症状。一旦发生抽搐或惊厥，可因呼吸困难缺氧导致呼吸和循环衰竭而致死。由于中枢神经系统的下行抑制系统神经元较兴奋系统神经元更容易被抑制，故临床上表现为兴奋现象，如血压上升、心率增快等，但药物对神经系统的作用主要是抑制。而震颤和惊厥可能是局麻药对中枢神经系统抑制不平衡的结果。当血药浓度继续增大时，即出现全面性抑制。局麻药对心血管系统的作用主要是对心肌、传导系统和周围血管平滑肌的抑制，使心肌收缩力减弱，心排血量减少，血压下降。当血药浓度极高时，周围血管广泛扩张，房室传导阻滞，心率缓慢，甚至心脏骤停。

（3）预防措施主要包括：①按照局麻药的安全剂量用药，一次用药量不应超过限量；②在局麻药中加用肾上腺素，在局部浸润麻醉或神经阻滞时在局麻药液中加入1∶20万U肾上腺素，目的在于收缩注射部位血管，减慢药物的吸收速度和延长麻醉时效；③防止药物误入血管，注药前务必回吸证实无血液；④根据病情具体情况和用药部位酌减剂量；⑤注射药物后密切观察毒性反应的先兆症状；⑥给予麻醉前用药如地西泮或巴比妥类药物等。

（4）处理：毒性反应发生后，应立即停止用药，吸入氧气。轻度毒性反应者可静注地西泮0.1mg/kg，有预防和控制抽搐的作用。由于局麻药在血液内迅速稀释和分布，一般一次惊厥持续时间多不超过1min。出现抽搐或惊厥时应注意保护患者，避免发生意外损伤。可及时静注硫喷妥钠1～2mg/kg或丙泊酚5～10ml，同时充分给氧和维持通气。对于惊厥反复发作者也可静注氯琥珀胆碱1mg/kg等短时效肌松药后，行气管内插管及人工呼吸。如出现低血压，可用麻黄碱或间羟胺等维持血压。心率缓慢则静注阿托品。一旦呼吸心脏停搏，应立即进行心肺复苏。

2.过敏反应 即变态反应，罕见。以酯类局麻药过敏者较多，酰胺类极罕见。有时常易将局麻药毒性反应或添加的肾上腺素的不良反应误认为过敏反应。过敏反应是指使用很少量局麻药后，出现荨麻疹、咽喉水肿、支气管痉挛、低血压和血管神经性水肿，甚至危及患者生命。如发生过敏反应应首先中止用药，保持呼吸道通畅并进行氧治疗。维持循环稳定主要靠适当补充血容量，紧急时可适当选用血管加压药，同时应用皮质激素和抗组胺药。

局麻药变态反应的预防措施并不肯定。传统的局麻药皮肤试验用于预测局麻药变态反应假阳性率很高（约40%）。对有酯类局麻药过敏史的患者可选用酰胺类局麻药，因为对两类局麻药都过敏者十分罕见。

（五）常用局麻药

1.普鲁卡因（奴佛卡因，procaine，novocaine） 是一种弱效、短时效但较安全的常用局麻药。它的麻醉效能较弱，黏膜穿透力很差，故不用于表面麻醉和硬膜外阻滞，主要用于局部浸润麻醉。该药具有扩血管作用，进入机体后容易被组织和血浆内酯酶较快水解，小剂量对中枢神经表现为抑制作用，如思睡和对痛觉迟钝。国内曾在相当长时期内采用普鲁卡因与麻醉性镇痛药、肌松药持续滴注的静脉复合麻醉。用法和剂量：

（1）局部浸润麻醉：常用浓度为0.25%～1.0%，成人一次限量为1g。作用维持时间45～60min。

（2）周围神经阻滞：可用1.5%～2.0%溶液，一次用量不得超过限量。

（3）蛛网膜下腔阻滞：一般采用3%～5%溶液，剂量不超过150mg。浓度过高可能造成脊髓的损害。

（4）以往曾采用的静脉复合麻醉：常用浓度为1.0%～2.0%溶液。

近20年来由于一些新型药物的临床应用以及麻醉技术和方法的发展，该方法已趋于淘汰。

2.氯普鲁卡因（chloroprocaine，nesacaine） 与普鲁卡因相似，不适用于表面麻醉。在血内水解速度较普鲁卡因快4倍，具有毒性低，起效快（6～12min），代谢迅速，在胎儿和新生儿血内浓度低的特点，尤适用于产科麻醉。作用维持时间30～60min。氯普鲁卡因溶液pH3.3，误用于蛛网膜下腔阻滞可能引起严重的神经并发症。用法与剂量：

（1）局部浸润麻醉：多用1%溶液，一次最大剂量为800mg。

（2）硬膜外阻滞和外周神经阻滞：常用浓度为2%～3%溶液。

3.丁卡因（地卡因，tetracaine，dicaine，pontocaine） 是一种强效、长时效的局麻药。此药的黏膜穿透力强，适用于表面麻醉、神经阻滞、腰麻及硬膜外阻滞。起效时间需10～15min，作用维持时间可在3h以上。麻醉效能约为普鲁卡因的10倍，由于弥散能力较强，一般不用于局部浸润麻醉。用法与剂量：

（1）表面麻醉：1%等渗溶液常作为眼科角膜表面麻醉，2%溶液则多用于鼻腔黏膜和气管表面麻醉。一次限量为40mg。

（2）硬膜外腔阻滞：常用0.2%～0.3%溶液，一次用量不应超过60～80mg。临床实际中通常与利多卡因配制为混合液应用，具有起效快，时效长的特点。该混合液配制后利多卡因的浓度为1.0%～1.5%、丁卡因的浓度为0.1%～0.2%。

（3）蛛网膜下腔阻滞。一般采用特制的丁卡因粉剂，使用时以生理盐水或注射用水稀释成1%溶液，取1ml（10mg）与10%葡萄糖液1ml、麻黄碱1ml（30mg）（简称1∶1∶1溶液）配制成重比重混合液，成人剂量为8～10mg（即2.5～3ml），阻滞时间可达2～3h以上。

4.利多卡因（赛罗卡因，lidocaine，xylocaine） 是中等效能和时效的局麻药。它的组织弥散性能和黏膜穿透力都很好，可用于各种局麻方法，但使用的浓度不同。最适用于神经阻滞和硬膜外阻滞，但反复用药可产生快速耐药性。硬膜外阻滞用量达400mg时，其血内浓度可达2～4μg/ml。出现毒性反应时，血内浓度多已超过5μg/ml，若上升至7μg/ml以上时将出现惊厥症状。利多卡因除了用于麻醉目的外，也作为一种常用的抗心律失常药。用法与剂量：

（1）表面麻醉：口咽和气管表面麻醉多选用4%溶液（幼儿为2%溶液），用量不超过200mg，起效时间约5min，作用维持时间为15～30min。成人一次限量表面麻醉为100mg。

（2）局部浸润麻醉，可用0.5%～1.0%溶液，作用维持时间1～2h。

（3）神经阻滞，常用浓度为1.0%～1.5%溶液，起效需10～20min，作用维持时间为2～4h。

（4）硬膜外阻滞（含骶管阻滞）：常用1%～2%溶液，起效约5min，作用维持时间1～2h。该药用于局部浸润麻醉、神经阻滞和硬膜外阻滞时，成人一次用量不得超过400mg。

5.布比卡因（丁吡卡因，bupivacaine，marcaine） 是一种种强效和长时效局麻药。起效时间15min以上，作用时间为4～6h。镇痛作用时间比利多卡因长2～3倍。常用于神经阻滞、腰麻及硬膜外阻滞，很少用于局部浸润麻醉。它与血浆蛋白结合率高，故透过胎盘的量少，较适用于产科的分娩镇痛。成人安全剂量为150mg，极量为225mg。使用时应注意其心脏毒性。用法与剂量：

（1）神经阻滞：0.25%～0.5%溶液适用于神经阻滞。应用于产科无痛分娩或术后镇痛时可选用0.125%浓度，以减少对运动神经的阻滞作用。

（2）硬膜外阻滞：一般选择0.5%～0.75%溶液，浓度较低时对腹部手术的肌松效果不够满意。

6.罗哌卡因（ropivacaine） 是一种新的酰胺类局麻药，其作用强度和药代动力学与布比卡因类似，但它的心脏毒性较低。起效时间为5～15min，感觉神经阻滞作用持续时间可＞4～6h，一般认为加用肾上腺素并不能延长运动神经阻滞时效。使用高浓度、较大剂量时，对感觉神经和运动神经的阻滞比较一致；但低浓度、小剂量时几乎只阻滞感觉神经；又因它的血浆蛋白结合率高，故尤其适用于实施“可行走式”硬膜外镇痛如分娩镇痛。用法与剂量：神经阻滞和硬膜外阻滞，常用浓度为0.5%～1.0%，0.75%～1%浓度者可产生较好的运动神经阻滞。成人一次限量为150mg。