弓形虫感染后如何致病

【概述】

肺弓形虫病（pulmonary toxoplasmosis）是指弓形虫引起的急性或慢性呼吸道感染，包括弓形虫性肺炎、支气管炎及胸膜炎。本病为全身性或系统性弓形虫感染累及肺部或肺内潜在感染复活或肺部原发弓形虫感染的表现，1963年Ludlam等首先提出肺弓形虫病的概念，认为弓形虫可引起不典型肺炎。1957年Hopper综合21例弓形虫病死亡病例，其中62%伴有弓形虫肺病。Catterall等对免疫缺陷患者死于弓形虫病的尸解材料中发现，肺弓形虫感染率达22%～100%，Oksenhendler等提出AIDS患者中有1%～3%患有肺弓形虫病。据1990年程玉芝等调查在我国正常人血清学检测（IHA法）统计阳性率为5．17%，性别、年龄无明显差异，但农村人群显著高于城市人群，经常接触家畜者比不接触者感染率为高。1991年甘绍伯报道我国肺弓形虫病的发病率约占弓形虫病的6%。

【病因和发病机制】

（一）病原学

病原体为刚地弓形虫（toxoplasma gondii），现已证实有45种哺乳动物、70种鸟类和5种冷血动物自然感染弓形虫。弓形虫有双宿主生活周期，猫及猫科动物为其终宿主，在其体内进行有性及无性繁殖。其他大部分动物包括鸟类及人为其中间宿主，在其体内仅能进行无性繁殖。本虫在繁殖阶段中可分为速殖子、包囊、裂殖体、配子体和囊合子五期，前三期为无性生殖，在人或其他动物组织内进行，常致全身感染，后两期为有性生殖，仅见于终宿主的小肠内形成局部感染。速殖子见于急性感染期，存在于中间宿主或终宿主细胞内或渗出液中，在外界迅速死亡，对人体无重要传染意义。包囊见于慢性期，可数月、数年或终身存在于中间宿主或终宿主的脑、肌肉、肺等细胞内，内含数十至数千个囊殖体。裂殖体和配子体在终宿主小肠黏膜上皮细胞内发育，经有性繁殖产生囊合子，后者由猫及猫科动物粪便排出体外，经2～4天发育成有2个孢子囊，各有4个子孢子的有感染力的囊合子。囊殖体及囊合子均为重要的传染源。

（二）危险人群

1．与弓形虫宿主，特别是猫、猪、牛、羊等有密切接触，或喜食生嫩未熟肉类的人群。

2．免疫损伤者，包括患恶性肿瘤、白血病患者或接受化疗、放疗治疗者；输血、骨髓器官移植并接受免疫抑制剂治疗者；某些胶原性疾病或严重感染长期应用大剂量糖皮质激素或抗生素治疗者；爱滋病患者或HIV感染者。

（三）发病机制

主要经消化道感染，人误食含有弓形虫囊合子或包囊后，子孢子和囊殖体逸出，侵入胃肠道血管、淋巴管播散至全身各器官，弓形虫藉其前部的类锥体及棒状体的作用，侵入人体各种有核细胞中，并迅速繁殖至细胞破裂，速殖体逸出，再侵入其他有核细胞内，反复进行，导致组织发生急性炎症、坏死、肉芽肿形成乃至钙化。当宿主产生细胞免疫力后，弓形虫繁殖减慢，多个原虫细胞被包围在一起形成包囊，包囊可长期存在而形成隐性感染。肺弓形虫病可能来自其他部位的速殖体血行性播散至肺，但也可由肺内存在的隐性感染复发或肺部弓形虫原发感染。

【临床表现】

先天性和获得性弓形虫病均可累及肺部。先天性是经胎盘垂直感染，获得性多经消化道传染，肺弓形虫病一般有发热、疲劳、体重减轻、咳嗽、胸痛、气急、肢端发绀、肺部干、湿啰音。X线胸片示有肺间质及实质性病变，易与弥漫性肺纤维化混淆，应予注意。根据呼吸道的临床及病理表现，可将肺弓形虫病分为以下几型：

1．亚临床型　肺部已有弓形虫感染，但处在潜伏或静止状态，弓形虫包囊寄生于肺泡壁内或肺泡上皮细胞中，无明显炎症反应，亦无明显临床症状，此型患者用血清学或病理学检查可发现。

2．支气管炎型　弓形虫累及支气管时，出现细支气管壁、支气管壁充血水肿，少量炎症细胞浸润。临床上可有明显咳嗽咳痰，痰中带血，偶亦可有哮喘样发作。体查两肺可听到干啰音或哮鸣音。X线胸片可见两肺纹理增强，边缘欠清，或沿肺纹走向有点状、斑片状边缘不清的小阴影。

3．间质性肺炎型　Colby等认为此型是弓形虫肺炎最常见的或主要表现。肺泡壁及细支气管壁周围有充血、水肿，肺间质及肺泡有少量浆液纤维素渗出及炎症细胞浸润，肺泡上皮内可找到弓形虫速殖体、包囊。临床上可有低热、咳嗽、少量咳痰。X线胸片可见两肺纹理呈网结节状或毛玻璃状。

4．坏死性肺炎型　此型可能是间质性肺炎型进一步恶化所致。两肺病变常呈弥漫性分布，间或有呈多灶性散在分布，病灶中心可有嗜酸性或凝固性坏死，坏死灶内及其周围可找到较多典型弓形虫，此种坏死性结节对弓形虫肺炎最具特征性。临床上患者可有高热、咳嗽、咳痰、咯血或痰中带血、胸痛、气急、呼吸困难，两肺干或湿啰音等。

5．大叶性肺炎型　弓形虫肺炎严重者可波及大叶范围，较为少见，偶发于新生儿、儿童及免疫功能缺陷者，急性者肺部感染症状非常明显。X线胸片示肺大叶炎症，类似大叶性肺炎。Garcia等曾报道1例尸解见肺全叶实变，其中有多数典型弓形虫速殖体及中性粒细胞、巨噬细胞及嗜酸粒细胞、淋巴细胞等炎症细胞浸润，支气管旁淋巴结肿大。

6．肉芽肿性肺炎型　多见于慢性肺弓形虫病，主要是机体受感染产生免疫反应后，组织细胞或巨噬细胞增生，吞噬弓形虫，形成肉芽肿样病变，典型者称为弓形虫瘤（toxoplasmoma），以后纤维母细胞增生和巨噬细胞转化，可出现局部肺纤维化。X线胸片可见多发性结节状密度增高阴影，或伴周围纤维组织增生。

7．弓形虫胸膜炎型　弓形虫肺部病变如累及胸膜可有发热、胸痛、咳嗽、胸膜摩擦音、胸腔积液等。

上述改变可能是弓形虫侵犯肺脏后不同时期的表现。

【实验室检查】

（一）一般检查

外周血白细胞正常或轻度增加，淋巴细胞及嗜酸性粒细胞稍增多，可有异常淋巴细胞，血沉常增快。

（二）直接镜检

可用患者血液、骨髓、脑脊液、胸水、痰等沉淀涂片，或淋巴结活体组织印片，用Giemsa或Wright染色镜检，找到弓形虫确诊，但检出率不高。

（三）动物接种或组织培养

最常用，取患者血液、骨髓、脑脊液、胸水、痰等给小鼠、鸡胚接种培养。国内亦有用Hela细胞、兔睾丸单层纤维母细胞培养报道。

（四）血清学检查

是目前普遍应用的一种新的检查方法，尤其是弓形虫病原学诊断较困难的情况下，免疫学诊断更显重要，尤具实用价值。目前常用的有：

1．染色试验（sabin feldman dye test）是用活的弓形虫分别置于不同稀释度的正常人及病人的血清中混和，37℃孵育1小时，涂片碱性亚甲蓝染色，如病人血清中有抗体，则虫体对亚甲蓝不着色，否则和正常人一样，虫体对碱性亚甲蓝着色较浓。此法只适用于弓形虫感染血清学抗体检测的特殊试验，敏感性、特异性、重复性均佳，可用于早期诊断，发病后10～14天即开始阳性，3～5周达高峰，能持续数月或数年。低效价（每份血清1∶8以上）示慢性或既往感染。双份血清有≥4倍抗体或单份血清1∶256以上时，表示有活动性感染，1∶1　024以上示有急性感染。但因操作技术较复杂，且需用活的虫体，故一般实验室难推广使用。

2．补体结合试验　发病1个月以上才能显示，持续4～7个月，最多不超过2年，如1∶4阳性示既往感染，1∶8阳性示近期活动性感染，1∶32示急性感染。

3．间接血球凝聚试验（IHA）　感染后1个月左右出现，持续时间可达数年，此法操作简便，敏感性较好，但特异性及重复性较差。双份血清≥4倍具有诊断意义，单份血清1∶64以上为既往感染，1∶256以上为新近感染，1∶1　024以上为急性发病。

4．间接免疫荧光抗体试验（IFAT）　用于测定IgG抗体，弓形虫感染后可持续阳性数周、数月，此法较染色试验及补体结合试验敏感，操作简便，敏感性、特异性、重复性均较好，有抗核抗体或类风湿因子存在时可出现假阳性。单份血清1∶8为阳性，≥1∶64为急性感染，急性活动性患者滴度应在1∶1　024以上。

5．双抗体酶联免疫吸附夹心法检测循环抗原（CAg）　测定血中弓形虫循环抗原CAg及特异性抗体，最为常用和简便，一般认为血清中CAg（＋）、IgM（＋），或IgA（＋）表示急性或活动性感染，IgG（＋）示既往或慢性感染，IgG复查如滴定度增加4倍以上示感染复发。但在免疫抑制患者此试验常阴性。

6．直接免疫固相凝集试验（DIFA）　测定弓形虫IgG抗体，敏感性与特异性均佳，与IgG、IFAT的符合率几近100%，适用于弓形虫感染的常规筛选诊断。

7．弓形虫多功能免疫凝集吸附试验（ISAGA）　即TOXOIgG／IgA／IgM，多用于DIFA阳性或可疑阳性者复查，如IgA≥1∶64、IgM≥256则确诊患者有活动性弓形虫感染，应及时予以治疗。

（五）支气管肺泡灌洗（BAL）

BAL诊断肺弓形虫的价值已被肯定，最常用的方法是将BALF离心沉淀涂片Giemsa染色镜检。Oksenhendler等给13例HIV感染伴肺炎患者行BAL，其中10例涂片找到弓形虫确诊，Candolf等报道，原发性肺弓形虫病BALF发现弓形虫2周后，血清学试验才出现阳性反应，提示用BALF涂片镜检弓形虫有早期诊断价值。此外尚有人将BALF行石蜡包埋切片、PCR检测等，均有一定诊断价值。

（六）肺活检

有个别报道用纤支镜经支气管肺活检印片Giemsa染色及开胸活检获得肺弓形虫病的明确诊断，但为创伤性检查，其价值尚有待追踪评价。

（七）皮内试验

用已受感染的小白鼠腹腔液或鸡胚绒毛尿囊膜作为抗原行皮内试验，可出现迟发性反应，注射后48小时判定结果。但由于弓形虫感染后4～8个月才能出现皮肤免疫反应，故该试验不能诊断急性感染，但可筛选出慢性或已治愈的弓形虫病，可用于流行病学调查。

【治疗】

（一）乙胺嘧啶（pyrimethamin）

为叶酸拮抗剂，对消灭速殖子有效，能控制临床症状，但对包囊无效。与磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲基嘧啶（SM1）或磺胺二甲基嘧啶（SM2）有协同作用。单独应用成人剂量第1天为75～100mg，每日2次，以后25～50mg／d，连服1个月。与磺胺类药物伍用则第1天剂量为50～70mg，以后25mg／d。婴儿治疗开始头3天剂量每日为1mg／kg，分2次服用，以后改为每日0．5mg／kg。由于乙胺嘧啶有致畸作用，故妊娠3个月以内孕妇禁服。又它对骨髓有抑制作用，因此除AIDS患者外，可常规口服甲酰四氢叶酸5～10mg／d，但不能直接用叶酸，因后者可拮抗乙胺嘧啶的抗弓形虫作用。

（二）磺胺嘧啶

有抑制二氢叶酸合成酶作用，而乙胺嘧啶则抑制叶酸代谢后阶段的二氢叶酸还原酶，故二者联合用药对弓形虫速殖子有协同作用，成人剂量4g／d，可加等量重碳酸钠，分2次口服，疗程约1个月。儿童剂量每日100mg／kg。复方新诺明及磺胺异唑对弓形虫的作用较差。

（三）大环内酯类抗生素

螺旋霉素（Spiramycin）是较早应用于急性获得性弓形虫感染的妊娠妇女的大环内酯类抗生素，成人每日2～4g，分4次口服。不良反应较乙胺嘧啶及磺胺嘧啶低，仅大剂量时有胃肠道反应，故Matsui主张孕期弓形虫感染患者尽可能早些应用螺旋霉素治疗，减少胎、婴畸形发生率；罗红霉素（Roxithromycin）是红霉素的肟乙醚衍生物，对实验感染RH株和C56株弓形虫感染的小鼠有治疗作用，但对小鼠脑内包囊无作用，与γ－干扰素联用有协同作用；此外，阿齐霉素（Azithromycin）、克拉霉素也有一定疗效。不过，大环内酯类药不易透过胎盘，因此一旦确定胎儿有弓形虫感染，应改用乙胺嘧啶和氨苯磺胺治疗。

（四）克林霉素（Clindamycin）

具有体内抗弓形虫作用，但疗效不及乙胺嘧啶或磺胺。剂量300mg，静注，每6小时1次，连用3周。

（五）双氢青蒿素（Cotecxin，Dihydroartemisinin）

为抗疟药，但动物及体外初步研究，对弓形虫亦有抑制作用，该药体内吸收好，分布广，疗效出现快，代谢和排泄均迅速。临床试用治疗一些近期活动性感染的弓形虫病患者，取得较肯定效果。但能否痊愈及根治，尚需临床长期观察。成人剂量为40mg，每日2次，连服6天，总量480mg，间隔5～7天再重复1次为1疗程，个别病人要用2～3个疗程。

（六）蒿甲醚

Quyang等报道蒿甲醚抑制弓形虫在成纤维细胞中形成蚀斑的作用较青蒿素至少强10倍，并具有杀虫效果确实、低毒、安全、对组织的渗透好，能通过脑屏障、无致畸作用等，故认为是治疗弓形虫病有希望的药物。

（七）其他

近来报道吡曲克辛（Piritrexim）、三甲曲沙（Trimetrexate）、三甲氧苄胺嘧啶（Trimethoprin）、阿善西特（Arpinocid）及喷他脒（Pentamidine）等对弓形虫均有一定的疗效。

肺弓形虫病预后取决于感染虫株的数量与毒力、机体免疫力状态、治疗是否及时、正确，如及时治疗，预后多良好，但有时需反复治疗。如不及时治疗，病死率超过10%。

【预防】

应强调卫生宣传教育，不玩猫、狗，防止水源被猫粪污染，禁食未煮熟的肉类、蛋、乳，对血清学阳性的孕妇给予预防性治疗。