肿瘤抗原的分类

肿瘤抗原(tumor antigen)泛指在肿瘤发生、发展过程中出现的新抗原(neoantigen)或肿瘤细胞异常或过度表达的抗原。根据其诱生方式或特异性等有不同的分类方法。

(一)根据肿瘤抗原特异性的分类法

最早的肿瘤抗原分类,主要基于其表达方式。肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen, TSA)是指仅在肿瘤细胞表达而正常细胞所没有的抗原。包括突变细胞基因编码的肿瘤抗原、未知基因编码的肿瘤个体特异性抗原。肿瘤相关抗原(tumor associated antigen,TAA)是指在正常细胞中表达,但在肿瘤细胞中表达存在量的差异或是异位表达。包括正常细胞基因编码的肿瘤抗原和病毒基因编码的肿瘤抗原。例如,Her-2/neu在正常细胞中表达,但在大多数肿瘤细胞中高表达。又如,有一类抗原出生后仅在睾丸或卵巢等生殖母细胞表达,但是在很多类型的肿瘤中高表达,称为肿瘤睾丸抗原(cancer testis antigen,CTA),并且属于异位表达。肿瘤排斥抗原(tumor rejection antigen,TRA),既可以是TSA,也可以是TAA,其特点是表达于肿瘤细胞表面,易被识别并可作为免疫细胞攻击的靶抗原。

图13-1 通过移植排斥实验证实存在肿瘤抗原

(二)根据肿瘤诱发和发生情况的分类法

1.化学致癌剂 早在18世纪科学家们就注意到排烟管道清洁工易患阴囊癌,推测煤烟和焦油中的多环芳香烃类是致癌物质;皮革厂的制鞋工易患血液肿瘤,怀疑制硝工艺中的苯、二甲苯芳香族类具有致癌作用。化学致癌剂诱发细胞恶性转化的机制主要在于其致基因突变作用,其抗原为细胞突变产生的物质。

2.物理致癌剂 19世纪末学者们发现放射学家由于经常接触X线和其他放射性物质而易患皮肤癌。第二次世界大战期间,日本广岛受到原子弹的核辐射,血液肿瘤的发生率急剧升高,其主要原因是离子辐射导致组织细胞的DNA损伤、基因突变、染色体断裂和异常基因重组等。同时,大面积暴露在紫外线下也易患皮肤癌,其主要原因是DNA损伤后修复功能缺陷。这些肿瘤的抗原为上述机制导致的组织细胞癌变中的物质。

3.病毒致癌 现已证实某些病毒诱发肿瘤,如人乳头瘤病毒(human papillomavirus, HPV)与宫颈癌的发生直接相关,其中HPV16和HPV18型已经作为抗原疫苗用于预防宫颈癌。EB病毒(Epstein Barr virus,EBV)与B细胞瘤和鼻咽癌的发生密切相关。病毒转化的肿瘤细胞可检测到病毒基因组编码的肿瘤抗原,主要是DNA或RNA病毒整合到宿主细胞发生恶性转化。因为病毒是与人类种属差异较大的物质,它们易于被宿主的免疫系统识别,引起免疫应答。随着分子生物学技术的发展,从正常细胞基因组中已经发现大量与细胞生长、活化和分化相关的病毒癌基因(oncogene),它们的异常分化是导致正常细胞恶性转化的关键。

(三)根据基因编码产生的肿瘤抗原分类法

1.正常基因表达异常 ①沉默基因(silent gene)是指在正常细胞中不表达,但在细胞恶变时表达的宿主基因。例如,MAGE抗原是宿主的基因表达产物,在正常情况下一般不表达,但是在黑素瘤发生时高表达,因此可以作为黑素瘤相关的肿瘤抗原。最近的研究发现, MAGE在生理状态下可以在睾丸表达,因此若采用MAGE作为治疗黑素瘤的靶抗原,就要注意对睾丸造成的损害。②胚胎抗原(fetal antigen)是指在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分,出生后消失或极微量表达。当细胞癌变时,此类抗原可重新被合成,表达在肿瘤细胞表面或分泌到血清中。甲胎蛋白(alphafetoprotein,AFP)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)和胚胎性硫糖蛋白(fetal sulfooslycoprotein antigen,FSA)等就是典型的胚胎抗原。由于这类抗原已经在胚胎期出现过,因此免疫原性低,机体亦已经对它们产生免疫耐受,难以诱导特异性免疫应答,但这类抗原的检出是诊断肿瘤发生或复发的很有说服力的指标。③分化抗原(differentiation antigen)是指正常细胞在其分化过程中某一阶段所表达或消失的特定抗原,以糖蛋白和糖脂为主,常常具有组织特异性。例如,CD20分子仅在B细胞表达,但在非霍奇金淋巴瘤中,CD20分子在肿瘤细胞中的表达比正常B细胞高出10～100倍。因此,以CD20特异性基因工程抗体靶向治疗非霍奇金淋巴瘤效果良好,并且对正常细胞的影响不大。但是,也有一些应该出现的组织特异性分化抗原在肿瘤发生发展过程中丢失了,也可以被认为是重要的诊断指标。④独特性抗原是指适应性免疫细胞TCR或BCR可表达在T或B来源的肿瘤细胞表面,用抗TCR或BCR的抗独特型抗体可以靶向这些肿瘤细胞并清除。⑤过表达抗原,细胞癌变发生后,细胞内一些正常蛋白的表达量远高于正常水平,其过度表达可能具有抗凋亡作用,使肿瘤细胞长期存活,如ras、c-myc、Her-2/neu等。

2.突变的基因产物 癌基因或突变的抑癌基因所表达的蛋白分子,如Ras原癌基因经常容易在第12或61位氨基酸发生点突变而成为肿瘤抗原;抑癌基因P53突变导致该分子空间构象改变而成为肿瘤抗原。另外,内部缺失突变或染色体易位可产生融合基因编码融合蛋白(fusion protein)。在恶性胶质瘤中,约有40%的患者表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因出现内部缺失,且大多在相同位点,提示肿瘤抗原的可能性。还有,人体细胞第9号染色体上的ABI原癌基因与第22号染色体上的Bcr基因相互易位形成的BCR/ABI融合基因,可以引起蛋白激酶持续性激活,使白细胞过分增殖而引起慢性粒细胞性白血病。该染色体首先在美国费城发现,所以又称费城1号染色体ph1。