胶囊剂的制备

根据通常将胶囊剂分为硬胶囊和软胶囊（亦称胶丸）两大类，制备方法上也有所不同。

一、硬胶囊的制备

硬胶囊的制备一般分为空心胶囊的准备和填充物料的制备、填充、封口、抛光等工艺过程，现简介如下。

（一）空心胶囊的准备

根据生产产品的处方，挑选合格适宜的空心胶囊备用，具体要求可参见上一个任务中的空心胶囊相关内容。

空心胶囊为圆筒状空囊，由可套合和琐合的帽和体两节组成，质硬且有弹性，目前市售的空心胶囊有平口型（普通型）和锁口型两种形状，锁口型又分为单锁口型和双锁口型。如图8－1所示，空心胶囊由囊帽和囊体两部分组成。锁口型的囊帽囊体有闭合用槽圈，套合后不易分开。

图8－1 空心胶囊形状

1．囊帽；2．囊体；3．内凹槽；4．内压点；5．囊帽；6．囊体

应根据药物的填充量选择空胶囊的规格，首先按药物的规定剂量所占容积来选择最小空胶囊，可根据经验试装后决定，但常用的方法是先测定待填充物料的堆密度，然后根据应装剂量计算该物料容积，以决定应选胶囊的号数。将药物填充于囊体后，即可套合胶囊帽。目前多使用锁口式胶囊，密闭性良好，不必封口；使用非锁口式胶囊（平口套合）时需封口，封口材料常用不同浓度的明胶液，如明胶20％、水40％、乙醇40％的混合液等。

（二）填充物料的制备

若纯药物粉碎至适宜粒度就能满足硬胶囊剂的填充要求，即可直接填充，但多数药物由于流动性差等方面的原因，均需加一定的稀释剂、润滑剂等辅料才能满足填充（或临床用药）的要求。一般可加入蔗糖、乳糖、微晶纤维素、改性淀粉、二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、HPC等改善物料的流动性或避免分层。也可加入辅料制成颗粒后进行填充。

1．药物为粉末　当主药的剂量小于所选胶囊容积的1／2时，常常加入稀释剂淀粉或PVP。当主药为粉末、针状结晶、引湿性药物时，其流动性较差，需加入助流剂滑石粉、微粉硅胶等以改善其流动性，再进行填充。

2．药物为颗粒　许多药物由于主药有引湿性、风化性等，常制成颗粒后填充，有引湿性或黏液质多或含糖较高的药物，可加入无水乳糖、微晶纤维素或预糊化淀粉以改善药物的性能。

3．药物为小丸　小丸是指由药物和辅料组成的直径小于2．5mm的圆球状实体，又称为微丸。主要是为了起到速释、肠溶或缓控释的释药效果。

4．药物为液体或半固体　液体、半固体也可填入胶囊，但需要加入增稠剂硅酸衍生物来增加填充物的黏度和稠度，解决填充物泄露问题。

（三）硬胶囊剂的填充

硬胶囊剂大量生产时多采用自动充填机充填物料。充填机的式样型号很多，图8－2为全自动胶囊充填机，其工作流程如图8－3所示。

胶囊剂填充方式可归为4种类型（图8－4）：A型是由螺旋钻压进物料；B型是用柱塞上下往复压进物料；C型是自由流入物料；D型是在填充管内，先将药物压成单位量药粉块，再填充于胶囊中。从填充原理看，A，B型填充机对物料要求不高，只要物料不易分层即可；C型填充机要求物料具有良好的流动性，常需制粒才能达到；D型适于流动性差但混合均匀的物料，如针状结晶药物、易吸湿药物等。

图8－2 全自动胶囊充填机结构

图8－3 全自动胶囊充填机工作流程

图8－4 硬胶囊剂的填充方式

（四）硬胶囊的抛光

填充后的硬胶囊表面往往粘有药粉，可使用胶囊抛光机予以清洁与抛光（图8－5）。

图8－5 抛光机结构

二、软胶囊的制备

（一）影响软胶囊成形的因素

软胶囊是软质囊材包裹液态物料而成，因此有必要了解囊壁和囊芯液对软胶囊成形的影响。

1．囊壁组成的影响　囊壁具有可塑性与弹性是软胶囊剂的特点，也是软胶囊剂成形的基础，它由明胶、增塑剂、水三者所构成，其重量比例通常是，干明胶∶干增塑剂∶水＝1∶0．4～0．6∶1。若增塑剂用量过低（或过高），则囊壁会过硬（或过软）；由于在软胶囊的制备中以及在放置过程中仅仅是水分的损失，因此，明胶与增塑剂的比例对软胶囊剂的制备及质量有着十分重要的影响。常用的增塑剂有甘油、山梨醇或两者的混合物。

2．药物性质与液体介质的影响　由于软质囊材以明胶为主，因此对蛋白质性质无影响的药物和附加剂才能填充，而且填充物多为液体，如各种油类和液体药物、药物溶液、混悬液，少数为固体物。值得注意的是：液体药物若含5％水或为水溶性、挥发性、小分子有机物，如乙醇、酮、酸、酯等，能使囊材软化或溶解；醛可使明胶变性等，这些均不宜制成软胶囊。液态药物pH值以2．5～7．5为宜，否则易使明胶水解或变性，导致泄漏或影响崩解和溶出，可选用磷酸盐、乳酸盐等缓冲液调整。

3．药物为混悬液时对胶囊大小的影响　软胶囊剂常用固体药物粉末混悬在油性或非油性（PEG400等）液体介质中包制而成，圆形和卵形者可包制5．5～7．8ml。为便于成形，一般要求尽可能小一些。为求得适宜的软胶囊大小，可用“基质吸附率”来计算，即1g固体药物制成的混悬液时所需液体基质的克数，可按式8－1计算：

基质吸附率＝基质重量／固体药物重量 　（8－1）

根据基质吸附率，称取基质与固体药物，混合匀化，测定其堆密度，便可决定制备一定剂量的混悬液所需模具的大小。显然固体药物粉末的形态、大小、密度、含水量等，均会对基质吸附率有影响，从而影响软胶囊的大小。

（二）软胶囊的制备方法

常用滴制法和压制法制备软胶囊。

1．滴制法　滴制法制备软胶囊的工艺流程如图8－6所示。滴制操作常由具双层滴头的滴丸机（图8－7）完成。以明胶为主的软质囊材（一般称为胶液）与药液，分别在双层滴头的外层与内层以不同速度流出，使定量的胶液将定量的药液包裹后，滴入与胶液不相混溶的冷却液中，由于表面张力作用使之形成球形，并逐渐冷却、凝固成软胶囊，如常见的鱼肝油胶丸等。滴制中，胶液、药液的温度、滴头的大小、滴制速度、冷却液的温度等因素均会影响软胶囊的质量，应通过实验考查筛选适宜的工艺条件。

图8－6 滴制法制软胶囊生产工艺流程

图8－7 滴丸机结构

2．压制法　压制法是将胶液制成厚薄均匀的胶片，再将药液置于两个胶片之间，用钢板模或旋转模压制软胶囊的一种方法。目前生产上主要采用旋转模压法，其制囊机及模压过程如图8－8所示（模具的形状可为椭圆形、球形或其他形状）。

图8－8 自动旋转制囊机模压图示

知识拓展

肠溶胶囊的制备

肠溶胶囊的制备有两种方法，一种是明胶与甲醛作用生成甲醛明胶，使明胶无游离氨基存在，失去与酸结合能力，只能在肠液中溶解。但此种处理法受甲醛浓度、处理时间、成品贮存时间等因素影响较大，使其肠溶性极不稳定。另一类方法是在明胶壳表面包被肠溶衣料，如用PVP作底衣层，然后用蜂蜡等作外层包衣，也可用丙烯酸Ⅱ号、CAP等溶液包衣等，其肠溶性较为稳定。

案例——做一做

阿昔洛韦胶囊

【处方】 阿昔洛韦　 200g　十二烷基硫酸钠　适量　淀粉　 60g

4％PVP　适量　乳糖　 40g　硬脂酸镁　适量

共制成　硬胶囊剂1 000粒

【问题】 请根据上述处方，说出处方中各成分的处方作用及制备过程。

案例——试一试

维生素AD胶丸（软胶囊）

【处方】 维生素A　 3 000单位　维生素D　 300单位　明胶　 100份

甘油　 55～66份　水　 120份　鱼肝油或精炼食用植物油　适量

【问题】 请根据上述处方，说出处方中各成分的处方作用及制备过程。

【制法】 取维生素A与维生素D2或D3，加鱼肝油或精炼食用植物油（在0℃左右脱去固体脂肪），溶解，并调整浓度至每丸含维生素A应为标示量的90．0％～120．0％，含维生素D应为标示量的85．0％以上，作为药液待用；另取甘油及水加热至70～80℃，加入明胶，搅拌溶化，保温1～2h，除去上浮的泡沫，滤过（维持温度），加入滴丸机滴制，以液状石蜡为冷却液，收集冷凝的胶丸，用纱布拭去黏附的冷却液，在室温下吹冷风4h，放于25～35℃下烘4h，再经石油醚洗涤两次（每次3～5min），除去胶丸外层液状石蜡，再用95％乙醇洗涤一次，最后在30～35℃烘干约2h，筛选，质检，包装，即得。