心力衰竭和个体化医学

随着医疗条件的不断改善带来的患者存活时间延长，人口老龄化带来的心血管疾病不断增加，心力衰竭的发病率越来越高。毫不夸张地说，心力衰竭是21世纪流行病，是目前最严重的医学问题之一。令人担心的是，与冠状动脉介入治疗（PCI）、心律失常射频消融、先天性心脏病手术和介入封堵等治疗相比，心力衰竭的治疗却相对比较落后。目前，人们对心力衰竭已进行基本用药的规范化治疗，但仍有较高的病死率，并且药物疗效存在明显的个体差异性。随着基因组学的不断发展和完善，个体化医学有望成为心力衰竭防治的新方向。在不远的将来，我们完全可以依据心力衰竭病人个体的基因型和遗传学信息，制定针对心力衰竭诊断、治疗及预防的“量体裁衣”式策略，从而可以更多地挽救患者生命，节约医药成本。

一、目前心力衰竭防治的困惑与思考

心力衰竭（heart failure，HF）是一种复杂的临床综合征，是各种心血管疾病终末阶段的临床表现，主要指由于心脏排血功能障碍，不能适应机体组织代谢需要，所引起的一种严重的病理生理状态，故也称为心功能不全。有流行病学资料显示，目前全球心力衰竭患者数已高达2 250万，并且仍以每年200万的速度递增。美国心脏学会（American heart association，AHA）报道，2007年美国的心力衰竭患者人数已经高达500万，并且仍以每年55万的速度不断增加。欧洲心脏病学会（european society of cardiology，ESC）近年统计发现，在不到10亿的人群中，至少有1 500万名心力衰竭患者。在普通人群中，心力衰竭的总患病率为2%～3%，而在70—80岁的老年人群中，则更是高达10%～20%。随着我国人口老龄化加速、冠心病和高血压病发病率的上升以及各种危险因素的增加，我国心力衰竭患者数量也在不断增加。2003年顾东风等报道，我国成年人慢性心力衰竭患病率达0.9%，其中男性为0.7%，女性为1.0%。

心力衰竭目前已经成为心血管领域最严重的公共卫生问题之一。庞大的心力衰竭患者人群，花费了大量医疗资源。仅在2009年，美国估计用于心力衰竭的医疗费用就高达372亿美元。而据英国的一项调查统计结果，在住院患者中有10%是心力衰竭患者，仅心力衰竭就占用了整个国家大约2%的医疗费用。

因此，心力衰竭作为一种严重的心血管病症一直是各国科学家研究的热点，可喜的是，从病理生理研究到防治措施取得了不少重要成果。特别是近20年来，人们对心力衰竭的药物治疗理念发生了重大转变，从改善血流动力学进展到重点改善患者的肾素－血管紧张素－醛固酮系统及交感神经系统的神经内分泌紊乱。目前，心力衰竭的治疗规范是按照已有的全球大型临床研究证据得出的治疗指南，采用多个药物同时使用的“鸡尾酒”疗法。我国也发布了《心力衰竭诊断和治疗指南》，规范了各级医疗机构对心力衰竭的治疗，使患者获益。但令人困惑的是，尽管经规范化治疗后心力衰竭患者病死率较过去有所下降，但仍然处于较高水平，并未如人们想象中理想，如在欧洲其4年生存率仅为50%，而且有40%因心力衰竭入院的患者将可能在1年内再次入院治疗或者死亡；美国心力衰竭患者住院后30d、1年及5年病死率分别高达10.4%、22%和42.3%。另外，在治疗方面，一些药物如血管紧张素转化酶抑制药、β受体阻滞药、他汀类药物及各种降压药等疗效存在明显的个体差异性。面对目前心力衰竭防治中出现的种种困惑，医生，特别是心血管专科医生，一方面应该重新思考心力衰竭诊断的流程；另一方面应该学习如何更好地将日新月异的分子生物学技术和临床应用相结合，探索防治心力衰竭新路子，从而有效降低心力衰竭的病死率和住院率，使患者生活得更有质量和尊严。

二、个体化医学：一种对心力衰竭“量体裁衣”式防治策略

近年来，随着人类基因组图谱的解码，以及分子生物学技术和生物信息学的快速发展，个体化医学的概念也逐渐发展起来。那么，何谓“个体化医学”？“个体化医学”（personalized medicine）是一种依据病人个体的基因型和遗传信息，制定针对某种疾病的诊断、治疗及预防的“量体裁衣”式策略。它不仅可以预测某种疾病的发病，从而能够进行早期干预，及时预防疾病的发生；而且可以因人制宜，优化诊疗措施，更加合理用药，极大地提高疾病防治效果，有效减少药物毒性反应和副作用。因此，个体化医学被誉为现代医学的一次革命，是后基因组时代对现代医疗提出的一种期望和策略，是医学领域未来一个重要的发展方向，正日益受到全世界人们的广泛关注。

基因组学是个体化医学的基础和核心之一。基因组学（genomics）在1986年由美国科学家Thomas Roderick提出，是指对所有基因进行基因组作图（包括遗传图谱、物理图谱和转录本图谱）、核苷酸序列分析、基因定位和基因功能分析的一门科学。基因组学以及其他科学技术的不断发展和突破，不仅对了解人类生物学具有指导性意义，而且为医学临床实践提供了革命性的诊断和治疗工具，特别对心血管系统专科，更是有着重大意义。最近研究发现在心力衰竭诸多的主要病理生理过程中，其中基因因素也起着重要的作用。因此，这里我们主要集中介绍基因组学对防治心力衰竭所起的重要作用，着重探讨单个基因遗传疾病，修饰基因及药物基因组学与防治心力衰竭的关系。

1.单基因病因的心肌病与心力衰竭 目前有相当大一部分心力衰竭是由心肌病引起的。近年来随着心血管分子生物学研究的进展，一些家族遗传性心肌病的致病基因及其分子学基础已逐渐被阐明。鉴于此，在2006年美国AHA专家根据基因因素对心肌病进行重新定义和分类。心肌病新定义是由各种病因主要是遗传因素引起的一组非均质的心肌病变，导致心脏机械及电活动的异常，常常表现为心室不恰当地肥厚或扩张，心肌病可以仅累及心脏也可能是全身系统性疾病的一部分，最终导致心血管原因死亡或进行性心力衰竭。心肌病被分为3大类：①遗传性心肌病。肥厚性心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）、致心律失常型右室心肌病［arrhythmogenic right-ventricular cardiomyopathy／arrhythomgenic right-ventricular dysplasia（ARVC）］及左室致密不全心肌病（left ventricular noncompaction，LVNC）等，这些心肌病被证实为完全是由基因致病，而被定义为遗传性心肌病。这些遗传性心肌病是由Mendelian基因突变所引起的，通常单个基因突变即可导致疾病显型（disease phenotype）。②混合型心肌病。扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）及限制型心肌病（restrictive cardiomyopathy，RCM）被定义为混合型心肌病，代表其中一部分因素是由基因致病。③获得性心肌病，包括围生期心肌病和快速性心律失常导致心肌病等。这里我们重点对较常见的肥厚性心肌病和扩张型心肌病进行介绍。

肥厚性心肌病（HCM）为青壮年心源性猝死的首位病因和心力衰竭的主要病因之一。HCM特点为左心室和（或）右心室及室间隔非对称性肥厚，是由Mendenian突变导致心脏的肌节蛋白（sacromeic protein）病变所引起。目前有13个基因及超过900个突变与HCM的发病有关，其中肌节收缩蛋白基因如心脏肌球蛋白重链（MYH7）、心肌肌球蛋白结合蛋白C（MYBPC3）及心脏肌钙蛋白T基因（TNNT2）突变是主要的致病因素。这些突变通过常染色体显性遗传的方式进行，由于遗传型的不同常常导致表型的不同。首先，不同基因突变所致HCM的严重程度和预后有明显差别，如MYH7突变，大部分患者首次发作年龄常＜40岁且预后不良，而MYBPC3突变患者首次发作年龄则大部分在40岁以后，且无严重的临床症状。TNNT2基因突变患者心肌肥厚程度最轻，但猝死率却最高。其次，相同致病基因但突变位点不同的HCM患者，其临床表型也存在明显差异，如MYH7突变Arg403Gin的家系成员室间隔均呈重度肥厚并梗阻，50%患者在45岁以前发生猝死；而MYH7基因突变Val606Met的病人心肌肥厚及梗阻程度较轻，且猝死发生率低，寿命接近正常。目前检测HCM基因技术比较成熟，这对HCM进行个体化防治起到巨大的推动作用。如当肌钙蛋白基因发生突变时，其特征为发生心律失常的风险上升，特别是有猝死家族史者，则其治疗方法是早期置入ICD。有动物实验研究发现，他汀类及氯沙坦可能逆转心肌肥厚。

扩张性心肌病（DCM）是导致心力衰竭的最常见病因之一，以左心室或双侧心室扩张及收缩功能障碍为特征，目前被认为是混合型基因性或者是非基因病变性的心肌病。编码肌蛋白基因突变，包括肌钙蛋白T、β肌球蛋白重链、钙调蛋白如磷蛋白等在扩张性心肌病中都有报道。β－肌球蛋白重链和肌钙蛋白T基因突变被认为可导致肌小节产生功能障碍，使心肌细胞产生的收缩力量减弱，而钙调蛋白在DCM中导致的病变最严重，通常在早期就可引起进行性心力衰竭。引起病变基因可发生在细胞骨架上的基因（dystrophine，δsarcoglycan，desmin），细胞核核膜的基因（LMNA，LAP2），离子通道的基因（SCN5A），桥粒的基因（DSP），信号分子的基因（PLN）及转录因子的基因（EYA4）。随着研究的深入，心肌病致病的基因突变数目也会逐渐增多。

对于由DCM导致的心力衰竭治疗，现在主要按照指南规范中最佳的药物组合进行“鸡尾酒”式治疗。随着心血管分子生物技术的发展，突变基因的检测将有利于DCM的早期诊断、早期预防及特定基因个体化治疗，使更多患者受益。要实行个体化医疗，首先是采集详细的家族史，包括最少三代的精确家族史，所有一级亲属都应接受详实的检查，包括心电图、心脏彩超、心肌酶检查及进行基因测试。目前建议测试的基因是LMNA，MYH7，TNNT2，SCN5A，DES，MYBPC3，TNNI3，TPMI，ACTC，PLN，LDB3及TAZ。对于DCM患者而言，成功防治的重要条件在于能够检测出具体哪一个基因会导致疾病显型。如房室传导阻滞及肌酸激酶的升高可能提示LMNA基因突变，而有LMNA基因突变的人心脏性猝死可能性较高以及发展为慢性心力衰竭可能性较大；而经常出现心律失常和房颤者可能是钠离子通道基因（SCN5A）发生突变。通过检测基因了解病人基因信息，从而可以修正治疗方案，达到更好的个体化防治效果。如在LMNA的例子中，目前的指南建议这些病人应考虑早期置入ICD预防心脏性猝死（表77-1）。

表77-1　AHA心肌病分类

目前的基因检测费用仍较为昂贵，但随着心血管基因组学及诊断技术的发展，可以期待在不远的将来，进入临床检测的方法技术是简便、成熟且费用较低，那么心肌病导致的心力衰竭在临床上完全可以实现个体化治疗，从而更好地为患者服务。

2.修饰基因与心力衰竭 人体的DNA序列及其变异，反映了人类的进化过程。在不同个体的同一条染色体或同一位点的核苷酸序列中，绝大多数核苷酸序列一致而只有一个碱基不同（包括碱基对的替换、核苷酸插入和碱基缺失）的现象，就是单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）。根据人类基因组的研究资料，DNA的核苷酸序列在不同个体中至少有99.9%是相同的；但在任意选定的两个个体中，DNA序列可以有数百万的变异点，其中绝大多数都属于SNP。SNP是人类基因组DNA序列中最常见的变异形式。SNP主要从两方面导致人类个体的多样性，一是编码区SNP（cSNP），cSNP可以改变基因的编码，使得基因表达的蛋白质中某些氨基酸发生变化而影响其功能；二是调节区SNP（rSNP），它往往影响基因的表达和调控，使基因的表达量发生变化。因此，研究不同人群和不同个体的DNA序列变异（即多态性，polymorphisms），有助于了解人类某些疾病如心力衰竭的产生、发展，对疾病的易感性以及对同一疾病药物治疗的反应性等（表77-2）。

研究发现某些基因对某种遗传性状并无直接影响，但可以加强或减弱与该遗传性状有关的主要基因的作用，即通过相互作用而影响到其他基因表型效应的基因，我们称之为修饰基因（modifier genes）。通过调整修饰基因是可以改善心力衰竭的严重程度及疾病进程，并且这种作用是独立于原发病变之外的。有研究发现候选修饰基因的功能对心力衰竭显型和突变蛋白功功能有影响。血管紧张素转化酶（ACE）基因位于17q23，以内含子上的Alu重复序列（287bp）为标记，基因中含有该序列的即为插入型（insertion，I），没有则为缺失型（deletion，D），因此就有I及D两种等位基因和II（纯合子）、ID（杂合子）及DD（纯合子）3种基因型。研究证实，ACE基因多态性与体内ACE水平及左心室重构、功能相关，DD基因型的血清ACE水平及活性最高。有研究报道，心肌梗死后左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）与ACE基因多态性有关，DD基因型增加心梗后LVH的风险。其他可能调整DCM的病理进程的基因多态性包括AT1受体，β1及β2受体，α2受体及内皮素A受体等。

表77-2　心力衰竭的病理生理机制

ANP，心钠素；BARK，β受体激酶；LVNC，左心室致密性不全心肌病；MYHC，重链心脏肌凝蛋白；SERCA2，肌浆网状组织钙离子腺苷三磷酸酯

2005年至今，全世界众多科研机构开展了大量复杂疾病易感基因的全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）。GWAS是指在全基因组基础上，开展多中心、大样本、反复验证的基因与疾病的关联研究，通过对大规模的群体DNA样本进行全基因组高密度遗传标记（如SNP或CNV等）分型，从而寻找与复杂疾病相关遗传因素的一种先进研究方法。其研究方法是立足于选取的数以万计的单个核酸多态性，当发现其中一个多态性与疾病相关联时，透过相应SNP即可确认修饰基因位置。目前，科学家已经在高血压病及冠心病上进行了GWAS并找到疾病相关的易感基因，期望以后能运用GWAS方法在识别心力衰竭的修饰基因方面取得进展。

3.药物基因组学与心力衰竭 1979年杰弗里就提出基因组中每100个碱基中就有一个呈现变异，但是直到20世纪80年代后期才把这些差异引进药物遗传学。药物遗传学（pharmacogenetics）是着重于研究遗传因素对药物效应影响的学科，是指单个候选基因的变异使个体对药物治疗的反应不同。20世纪末，随着分子遗传学的发展和人类基因组计划的顺利实施，人们认识到基因的多态性可导致药物反应的多样性，从而为从基因组水平研究药物反应的个体差异奠定了基础，药物基因组学（pharmacogenomics）随之从药物遗传学基础上迅速发展起来，成为一门重要的学科。药物基因组学从基因水平研究多态性与药物效应多样性之间的关系，从而推动个体化用药，提高药物的疗效和降低药物的毒性反应和副作用。一直以来，人们已经习惯了针对同一种疾病按照相同的剂量服用同样的药物；令人振奋的是，随着后基因组时代的到来，由于可以预测不同病人的药物效应，因此即使是治疗同种疾病，医生也可以根据病人的遗传背景来选择最合理的药物和剂量，从而可以结束传统的“一种药物适合所有人”的时代，真正做到从“对症下药”到“对人下药”。

表77-3　已知DCM基因，位置及其OMIM号码

药物基因组学目前已经成为各国科学家研究的热点。特别在心力衰竭上，由于遗传因素对心力衰竭的病程和处理也有其重要的影响，基因编码蛋白的变异涉及药物代谢，改变了某些治疗心力衰竭药物的疗效，因而心血管药物基因组学更是有着诱人的应用前景。大规模研究如Beta Blocker Evaluation of Survival Trial（BEST）及African American Heart Failure Trial（AHeFT）提示某些病人对于药物治疗反应因个体基因差异而有所不同。

目前认为β1受体基因存在两个SNP，一个位点位于1165（G→C），相应的第389位氨基酸由Gly变成Arg（Gly389Arg）；另一个位点位于145（A→G），编码的第49位氨基酸由Ser变成Gly（Ser49Gly）。在BEST实验中，当研究人员评估β1受体对药物效应的影响时发现，药物疗效与Arg389Gly多态性相关，这对于心力衰竭患者对β受体阻滞药的反应来说极其重要。Arg389Arg基因携带者对布新洛尔（bucindolol）的疗效明显比Gly389基因携带者好，病死率减少38%。同样，另一研究发现Arg389Arg型人群服用美托洛尔后，左心室射血分数提高，而携带Gly389基因的患者左心室射血分数则在服药前后无明显变化，提示该SNP与美托洛尔对靶器官具有一定的保护作用。其他如β1细胞外肾上腺素受体多态性-Ser49Gly与β2肾上腺素受体多态性则可修正心力衰竭。

交感神经系统在心脏发育中起着重要作用，但其过度刺激则与慢性心力衰竭患者的病死率增加有关。突触前α2受体是控制去甲肾上腺素自交感神经释放的重要反馈调节子。功能基因型α-2c缺失（α-2cDel322-325）既往被认为与心力衰竭预后差有关，并且可与β-1Arg389等位基因有协同作用，对心力衰竭的进展产生10倍的风险。有研究报道，α-2cDel322-325可能导致α2受体产生的去甲肾上腺素释放降低及影响布新洛尔的临床治疗效果。

表77-4　遗传多态性及心力衰竭治疗

EDN1，内皮素-1；NOS3，内皮氧化一氮合成酶

在肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）途径中，ACE I／D多态性可影响血浆AngⅡ浓度，对ACE抑制药、β受体阻滞药、醛固酮抑制药等药物的疗效产生一定的影响。有ACE DD的病人心力衰竭预后较差，但相对于其他两种基因型（Ⅱ及ID）而言，却对β受体阻滞药治疗反应最为敏感。在AHeFT试验中，研究人员发现非州裔美国人对肼屈嗪及硝酸异山梨酯比白种美国人更加敏感。Genetic Risk Assessment of Heart Failure in AHeFT（GFAHF）研究提示其中一个醛固酮合成酶（CYP11B2）-344C／T多态性位于启动子区域，此多态性与心力衰竭预后不良有关，但同时却对肼屈嗪及硝酸异山梨酯比较敏感。

三、个体化医学将在心力衰竭防治中的良好前景

心力衰竭的研究现在处在一个历史的转折点。一方面，由于冠心病和高血压病发病率的不断上升以及人口老龄化等因素，心力衰竭患者的数目急剧增加；另一方面，在心力衰竭的预防和治疗方面，过去的进展极其缓慢，现在虽然患者可以按指南规范化治疗，但对于病程进展并无太大影响，病死率仍相当高，因而心力衰竭防治仍然是世界上最为严峻的医疗问题之一。医务人员尤其心血管专科医生对心力衰竭的防治依然面临着巨大的挑战。

随着基因学、分子生物学及药物基因组学的进展，临床医学即将踏入一个基因组学的新纪元。科学技术持续发展使科研成果进入临床，重新塑造心力衰竭诊断程序并思考如何利用病人的基因信息调整治疗方案乃至达到最终个体化医疗。虽然目前的研究尚处于不十分成熟阶段，研究成果仍不足以全面应用于临床，但是广大心血管专科医生应该意识到这正是临床医学发展带给我们的新机遇和新使命。

相信在将来，一幅个体化医学的美好画面将呈现在我们眼前：心力衰竭患者就诊时随身携带着一张智能卡，上面除了有患者姓名、性别、年龄、个人史等常规资料外，还存储着与药物代谢以及与疗效有关的各种基因组学信息。据此，医生可以预测各种药物的效应，并“量体裁衣”式地对心力衰竭病人进行合理用药，从而提高疗效、减少不良反应及节约医药成本。

（李自成）