药物疗效研究

经国家或地区药政管理部门正式批准上市的药物，上市前一般均经过Ⅰ、Ⅱ期临床试验考核其疗效及安全性。但由于前述的临床试验的局限性，其疗效、安全性结论与临床实际应用效果未必能一致。故药物上市后继续开展药物监察和药物流行病学研究十分必要。

此外，上市后药物的观察性研究尚可发现药物的非预期疗效和长期疗效，如原适应证以外的疗效。例如为镇痛或消炎而服用阿司匹林的力量患者，可获得降低患者心肌梗死发生率的非预期疗效，而这种疗效是在该药上市后多年才得以确认的。

药物流行病学研究药物上市后的疗效，在研究内容，特别是研究方法上有别于药物上市前的临床试验，两者的区别见表10-3。

表10-3　上市前与上市后药物疗效研究的比较

对上市后药物随机对照试验多项结果的综合再分析，既可在一定程度上弥补单项随机对照试验的不足，又保持了随机对照试验的优点。药物市销后人群疗效研究包括联合用药效果和药物的间接疗效（即治疗目的以外的疗效）。例如Ray等1989年报告，从加拿大Saskatchewan省医疗登记计算机联网检索、收集到65岁或更高年龄的髋骨骨折病例905例，按年龄、性别及住院年份配对5　137人，研究对象均未使用过对骨质有影响的药物，采用巢式病例对照研究设计（nested case control study），以检验关于thiazide利尿剂可能通过降低尿钙排出，而有治疗或预防骨质疏松，减少骨折发生作用的假说。统计分析结果发现，髋骨骨折的危险度随着thiazide使用时间的延长而下降，用药期限2年OR＝1．2（95%CI　0．9～1．5），2～5年OR＝0．8（0．7～1．0），＞6年OR＝0．5（0．3～0．7）；而其他抗高血压的利尿剂无此作用，OR＝0．9（0．6～1．3）。这种保护作用不受年龄、性别、住院及其他药物用药史的影响，结果支持thiazide对老年骨质疏松具有保护作用的假说。关于药物治疗对患者生活质量的影响，也是药物间接疗效之一，并使疗效研究由单纯躯体症状扩大到心理、社会方面。

现代临床治疗中，应用静脉、动脉插管者日益增多，但插管易引起血栓、感染等并发症。为此，临床上使用肝素冲洗插管或将肝素加入输液中，以预防血栓和插管阻塞。使用肝素的并发症有过敏反应、自身免疫介导的血小板减少症、出血等。故临床上选择恰当的肝素浓度和使用方式是很重要的。关于肝素浓度既往文献中仍未确定，许多RCT报告中的肝素浓度也不尽相同。为此，Randolph等（1998）报道了一项关于动、静脉插管使用肝素的RCT系统综述结果。经系统收集相关RCT报告，严格评价后从中选出外周静脉插管治疗RCT l3篇，动脉插管2篇，综合再分析结果，静脉插管时用10U／ml肝素冲洗插管，其预防血细胞凝集、静脉炎的效果与生理盐水相同［RR（95CI）＝1．09（0．77～1．52）］；于输液中加入肝素1U／ml，则静脉炎发生率下降［RR（95CI）＝0．55（0．39～0．77）］；插管畅通时间延长，静脉输液失败发生率下降［RR（95%CI）＝0．88（0．72～1．07）］；动脉插管时输液中加入肝素，能减少血细胞凝集发生［RR（95%CI）＝0．51（0．42～0．61）］。作者结论认为，在外周动脉插管时，持续输液中含低浓度肝素对患者有利；而静脉插管时，输液中含1U／ml肝素能延长插管时间，但仍需继续研究；静脉插管时100U／ml肝素间断冲洗插管的效果也仍待继续观察，而10U／ml肝素冲洗插管的效果与生理盐水相同。此项系统综述，弥补了单项RCT样本不足问题，提高了变量估计的精确度，同时也克服了单项RCT一般肝素使用只有一个浓度、一种使用方式难以比较的问题。