脂蛋白滞留的干预靶点

脂蛋白浸入和滞留于内皮下一方面取决于血浆中ApoB脂蛋白浓度，另一方面也受内皮下基质对脂蛋白滞留或非适应性反应敏感程度的影响。滞留-应答学说为AS的治疗提供了三大干预靶点。

1．阻止含ApoB脂蛋白进入及滞留于内皮下　他汀类药物主要针对此靶点，且已取得了巨大的成就。故目前我们的重要目标仍然是开发研制新的药物，作为他汀类降低LDL-C作用的补充。胆固醇吸收抑制药已用于临床，鲨烯合酶（squalene synthase）抑制药、抑制ApoB100的合成的反义核苷酸类及微粒体三酰甘油转运蛋白（MTP）抑制药均已进入Ⅱ期临床试验，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶／9型Kexin丝氨酸蛋白酶基因（PCSK9）抑制药、ApoB转录和含ApoB脂蛋白分泌抑制药等正在临床前期研究中。

2．特异性抑制脂蛋白和内皮下基质分子（蛋白聚糖等）相互作用　这是一个充满希望的干预AS新靶点。针对辅助分子，采用抑制S-smase和sPLA2分子（限定于病变区）的方式有望阻滞病变的进一步发展。阻断或逆转滞留的脂蛋白引起的非适应性生物学反应，但目前尚未找到有效方法。AS的炎症过程中生物活性脂类和催化其合成的关键酶（如前列腺素PGE2和微粒体PGE合酶1），以及涉及白细胞募集和黏附的细胞因子可能成为潜在的干预靶点。

3．促进动脉内皮下巨噬细胞内胆固醇清除　目前认为，高密度脂蛋白（HDL）具有清除动脉壁内过多胆固醇的能力。HDL作为一个载体，能将粥样硬化斑块中的胆固醇转运至肝，合成胆酸后排入肠道，完成体内胆固醇的逆转运过程。近年来，如何针对升高HDL-C进行许多研究，并取得了很大的进展。然而，新开发的一种胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制药（Torcetrapib）虽能显著升高HDL-C，但并没有产生抗动脉粥样硬化和减少心血管病事件的益处。因而促使人们开始特别关注HDL的功能，而非只注意血浆HDL-C浓度。目前推荐用治疗性的生活方式改变作为升高HDL一线治疗措施。当前应用的调脂药对HDL-C水平都有作用，但是否与临床获益密切相关尚属未知。改善HDL功能、促进胆固醇逆转运等研究若能取得突破，将会使冠心病的防治取得更大进展［11］。

总之，通过对动脉粥样硬化发病机制的新认识，可有效地转化为临床实践。需要继续针对心血管疾病高危人群进行强化降脂治疗，阻断或逆转动脉粥样硬化病变进展，防治急性冠脉综合征，从而使更多的冠心病及其高危者受益。更为重要的是，我们将动脉粥样硬化性疾病的防线前移，从防治危险因素开始，从儿童青少年开始，从疾病的上游开始。在这一方面，包括饮食控制在内的生活方式干预是最为重要的措施［12］。

（赵水平）

参考文献

［1］Williams KJ，Tabas I．The response-to-retention hypothesis of early atherogenesis．Arterioscler Thromb Vasc Biol，1995，15：551-561

［2］Williams KJ，Feig JE，Fisher EA．Rapid regression of atherosclerosis：insights from the clinical and experimental literature．Nat Clin Pract Cardiovasc Med，2008，5（2）：91-102

［3］Glass CK，Witztum JL Atherosclerosis．the road ahead．Cell，2001，104（4）：503-516

［4］Nakashima Y，Fujii H，Sumiyoshi S，et al．Early human atherosclerosis：accumulation of lipid and proteoglycans in intimal thickenings followed by macrophage infiltration．Arterioscler Thromb Vasc Biol，2007，27：986-989

［5］Blankenberg S，Yusuf S．The inflammatory hypothesis：any progress in risk stratification and therapeutic targets Circulation，2006，114：1557-1560

［6］Wiviott SD，Cannon CP，Morrow DA，Ray KK，Pfeffer MA，Braunwald E．Can low-density lipoprotein be too low？The safety and efficacy of achieving very low low-density lipoprotein with intensive sta-tin therapy：a PROVE IT-TIMI　22substudy．J Am Coll Cardiol，2005，46：1411-1416

［7］Leeper NJ，Ardehali R，Degoma EM，Heidenreich PA．Statin use in patients with extremely low low-density lipoprotein levels is associated with improved survival．Circulation，2007，116：613-618

［8］Tabas I，Williams KJ，Borén J．Subendothelial lipoprotein retention as the initiating process in atherosclerosis：update and therapeutic implications．Circulation，2007，116（16）：1832-1844

［9］Simionescu M．implications of early structural-functional changes in the endothelium for vascular disease．Arterioscler Thromb Vasc Biol，2007，27：266-274

［10］Rader DJ，Daugherty A．translating molecular discoveries into new therapies for atherosclerosis．Nature，2008，451（7181）：904-913

［11］Rader，D．J．Molecular regulation of HDL metabolism and function：implications for novel therapies．J．Clin．Invest，2006，116（12）：3090-3100

［12］Gidding SS，Lichtenstein AH，Faith MS，et al．implementing American heart association pediatric and adult nutrition guidelines：a scientific statement from the american heart association nutrition committee of the council on nutrition，physical activity and metabolism，council on cardiovascular disease in the young，council on arteriosclerosis，thrombosis and vascular Biology，council on cardiovascular nursing，council on epidemiology and prevention，and council for high blood pressure research．circulation，2009，119：1161-1175