单克隆抗体治疗

抗体作为治疗性药物已有一个多世纪的历史，当时主要用于抗血清治疗传染性疾病，但由于其成分复杂多变，又是异原蛋白，在治疗时出现严重副反应，因而逐渐被废弃。1975年，Köhler 和Milstein通过杂交瘤技术首先制备了单克隆抗体（monoclonal antibodies，mAb/McAb，简称单抗），成为划时代的伟大进展，获1984年度诺贝尔医学和生理学奖。单抗是由一个克隆B细胞产生的、只针对某单一抗原表位的高度特异性抗体。这种以细胞融合为基础的鼠杂交瘤技术使人们能够获得大量单抗用于临床，但由于鼠源性单抗使机体产生人抗鼠抗体（human anti-mouse antibody，HAMA）反应，使其临床应用受到了限制。20世纪80年代以来，随着分子生物学的迅猛发展，DNA重组技术用于抗体改造，人-鼠嵌合体单克隆抗体（chimeric mAb）、人源化抗体（humanized mAb）和全人源化单克隆抗体（completely human mAb）等基因工程单抗相继问世，克服了抗体治疗的临床局限性，为人类疾病治疗带来新希望。自1997年美国食品药品监督管理局（FDA）批准全球第一个单抗药物利妥昔单抗（Rituximab，Genentech公司与罗氏公司共同开发，商品名为美罗华）用于治疗复发或难治性CD20阳性的B细胞低度恶性或滤泡型非霍奇金淋巴瘤以来，截至2007年3月，美国FDA已经批准23种单抗用于临床治疗，主要是肿瘤治疗。近年来我国的单抗药物研究也取得了可喜的成绩。截至目前，国家食品药品监督管理局（SFDA）已批准13个用于治疗的单抗药物上市，7个是国外进口产品，6个是在我国自主研发的产品。中国与古巴合资项目百泰生物公司生产的尼妥珠单抗泰欣生（重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体）是我国第一个人源化单抗药物，该药物于2005年 4月获得SFDA颁发的生物I类新药证书，填补了我国人源化单抗药物的空白。泰欣生已用于治疗头颈癌、结直肠癌、神经胶质瘤、非小细胞肺癌等多种肿瘤，2008年4月正式走向临床。

肿瘤细胞不同于正常细胞之处在于可能存在肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原。在卵巢癌有过度表达的抗原CA125、TAG、MUC-1、FBP等，有过度表达的受体EGFR和erbB2等。在宫颈癌，有HPV E6、E7病毒蛋白等。单抗与这些抗原或受体结合，可通过多种途径诱导抗肿瘤免疫，包括激活补体和溶解肿瘤细胞，直接诱导抗增生效应，通过与肿瘤细胞的信号分子相互作用，增强巨噬细胞活性和通过调节ADCC等发挥抗瘤效应。

在40多 项 针 对CA125、gp38、HER2、MUC1、TAG72、VEGF的单克隆抗体治疗卵巢癌临床试验中，CA 125单克隆抗体Oregovomab （B43.13，OvaRex）和人源化抗VEGF受体单抗贝伐单抗（Bevacizumab）的研究最为深入，前者已进入Ⅲ期临床试验，后者已进走向临床实际应用。