化学治疗与放射治疗的联合治疗

第三节　化学治疗与放射治疗的联合治疗

LSCLC胸部放疗和化疗的最佳联合方案的制订需要了解治疗失败的原因和与长期生存有关的因素。某一治疗方案是否合理及最佳，不仅要有科学的理论基础，还需要临床随机对照试验来证实其有效性，其目标是通过减少局部复发和远处转移来提高生存率。

一、LSCLC理论模型

根据是否存在化疗耐受肿瘤干细胞及其所处位置，LSCLC患者可分为三群。第一群比例很小(约占9%)，不存在耐受肿瘤干细胞，单一化疗就能提供足够的治疗强度或剂量从而获得治愈。对于这群患者，除非化疗不足，且唯一持续存在的病灶能被包含在放疗照射野之内，否则胸部放疗对于治愈患者无任何益处。第二群约占30%～40%，患者存在耐药，但耐药的肿瘤干细胞还隐藏在其原始储藏部位，如果在它们扩散到放疗范围外之前给予治疗剂量的胸部放疗，有可能根除这些肿瘤干细胞。除非化疗耐受的肿瘤干细胞比例很高，即使局部肿瘤未被放疗根除，放疗也能减少亚临床的耐药病灶。这样的话，一个恰当的化疗方案就能控制局部残存的和远处的化疗敏感病灶。第三群占50%～60%，大多数LSCLC患者属于这一群体。这群患者治疗失败的原因很简单，化疗耐受的肿瘤干细胞广泛存在于胸部放疗范围之外，因此放疗不能根除它们。虽然胸部放疗可提高其局部控制率，却不能改变LSCLC患者最终的结局。

只有在全身治疗对远处转移病灶产生治愈后，局部治疗方能起到根治性的作用。全身化疗成功地治愈了远处转移病灶，但未能治愈局部病灶时，胸部放疗才能提高这些患者的长期生存。因此，对LSCLC而言，胸部放疗能提高长期生存率是基于全身化疗能有效地治愈远处亚临床转移病灶。LSCLC中对化疗中度有效的患者，胸部放疗能达到治愈;如化疗无效或效果很差，胸部放疗则有很弱的治愈潜力。如果化疗能治愈大多数患者，那么很难证实放疗的局部治疗效果。

二、胸部放射治疗和化学治疗的结合方式

对LSCLC来讲，虽然对放疗、化疗敏感，但放、化疗的任意组合并不能产生最佳的疗效。理想治疗模式的目标是最大限度地杀灭所有的局部和远处转移的肿瘤干细胞，从而达到治愈。对放疗和化疗两种治疗方式的联合策略，可简单地分为两种方式。第一种方式(早期联合方案)的策略为力求在短时间内尽可能多地杀灭肿瘤细胞，其特点为快速应用多种方案。多种方式的配合，特别是早期多种方法的参与，必然治疗的不良反应更多。有4种观点(理论基础)支持早期放、化疗的结合：①减少转移的可能性;②降低化疗耐受的可能性;③降低放疗耐受的可能性;④减少肿瘤细胞的快速增殖。另外一种方式(序贯联合方案)强调序贯的合理性，即两种治疗方法在应用上有时间上的分离;肿瘤细胞分阶段的杀灭;辅助配合少，治疗措施按顺序进行;治疗的不良反应较少。其理论基础为：①通过新辅助化疗，使最初不能进行放疗者变为可行;②可逆性耐药的可能。

不论支持早期放疗、化疗结合还是赞同化疗与胸部放疗序贯应用，两者间的争论依据都是假设的，必须通过临床试验来证实，即最佳放疗、化疗结合的重要临床资料来自于胸部放疗时机选择的临床随机对照试验。

三、临床随机对照试验

迄今为止，有7项大型的关于LSCLC患者放疗、化疗综合治疗中胸部放疗时机的临床随机试验，其中有些试验具有重要的临床参考价值。

1.肿瘤和白血病B组试验(CALGB试验)1981～1984年，共339例LSCLC患者进入该项试验研究。患者分为3组：第1组为单纯化疗组(CEVA方案)，第2组为早期放疗、化疗组(胸部放疗50 Gy，全脑放疗同时行化疗)，第3组为延迟放疗、化疗组(化疗的第4个周期即第9周时行胸部放疗和全脑放疗)。结果显示：第2组和第3组的治疗有效率、疾病进展时间、总生存率与第1组相比，均显示出明显的优势。但第2组和第3组间并未发现统计学差异，中位生存时间分别为13个月和15个月，5年生存率分别为7%和13%。需注意的是，在该试验中，各组间化疗的给予时间并不相同，因此胸部放疗时机的疗效可能的差异也就变得不明显。早期放疗、化疗组在给予1个周期化疗后所致的骨髓抑制使得下一疗程的化疗剂量减为原计划的1/2。该试验结论明确支持对LSCLC患者应化疗加胸部放疗，但放、化疗结合组的5年生存率仍较低(＜13%)。

2.Aarhus肺癌组试验1981～1989年，199例LSCLC患者进入该试验。患者分成2组：第1组为早期放疗、化疗组(胸部放疗40～45 Gy同时行化疗)，第2组为晚期放疗、化疗组(化疗的第18周时行胸部放疗)。2个组均给予9个周期的化疗，即3个周期的EP方案和6个周期的CAV方案。EP方案化疗结束后序贯给予早期胸部放疗，而不是与EP方案同时给予。结果显示：第1组和第2组的中位生存时间分别为11个月和13个月，5年生存率均为10%，两组间未显示出统计学差异。需注意的是，EP方案中剂量为顺铂60 mg/m²，依托泊苷120 mg/m²，只用1天。标准的EP方案中依托泊苷至少连用3天。Aarhus试验并未遵从公认的标准方案，将依托泊苷的剂量减少到标准剂量的1/3。该试验中预防性全脑放疗的实施亦未按照随机化的原则来给予。

3.加拿大国立癌症协会试验(NCIC试验)1985～1988年进行的该项临床试验，总共308例LSCLC患者参加，所有患者均接受3个周期CAV方案和3个周期EP方案的交替化疗。患者分成两组：第1组早期放疗、化疗组，即EP方案第1个化疗周期(第3周时)同时给予40 Gy的胸部放疗;第2组晚期放疗、化疗组即EP方案第3个周期(第15周时)同时给予40 Gy的胸部放疗。化疗的剂量强度和总剂量在两组间一致，近90%的患者按计划完成治疗。结果显示：两组间完全缓解率无明显差异(第1、2组分别为64%和56%，P=0.14); 5年生存率有显著性差异，第1、2组分别为22%和13%，P=0.013;中位生存时间分别为21个月和16个月。该试验是第一个证明LSCLC患者早期放疗、化疗同步治疗可使5年生存率超过20%的临床随机对照试验。

4.南斯拉夫试验1988～1992年进行的该项试验总共103例患者参加。所有患者均给予加速超分割放疗，1.5Gy/次，每天2次，总剂量54Gy/36次，3.5周完成。同时每日给予卡铂/依托泊苷，随后予连续4个周期的EP方案化疗。患者分成两组：第1组为早期放疗、化疗组，在化疗的第1～4周同时给予胸部放疗;第2组为晚期放疗、化疗组，在化疗的第6～9周同时给予胸部放疗。结果显示：早期放疗、化疗组的中位生存时间为34个月，而晚期放疗、化疗组为26个月;5年生存率分别为30%和15%，两组间有显著性差异(P=0.027)。该研究表明，早期联合化疗和强化的胸部放疗可使LSCLC患者的中位生存时间约为3年，5年生存时间可达30%。

5.日本临床肿瘤组试验(JCOG试验)1991～1995年，总共228例LSCLC患者进入该项临床试验。化疗方案为EP方案(4个周期)，胸部放疗为45 Gy/30次，3周完成(1.5 Gy/次，每天2次)。患者分成两组：第1组为早期放疗、化疗组即在化疗的第1周同时给予胸部放疗;第2组为晚期放疗、化疗组，即在化疗的第15周同时给予胸部放疗。结果表明：早期放疗、化疗组的中位生存时间为31个月，而晚期放疗、化疗组的为21个月;5年生存率分别为30%和15%，两组间有显著性差异(P＜0.05)。

四、衰弱和年老的LSCLC患者的治疗

老年癌症患者在其治疗过程中，我们应当更加谨慎，需注意有损其生存质量的毒性反应，但不能仅仅因为他们的年龄就否定标准的治疗方案和不让其进入临床试验。虚弱的老年患者或合并有其他严重疾病的任何年龄的患者均很难接受标准方案，尽管如此，这些患者仍不应放弃长期生存的希望。研究表明，短期化疗(如2个周期)加胸部放疗可能减轻症状，延长中位生存期和取得长期生存的机会。Murray等的一项研究中，平均年龄73岁的55例患者，仅接受2个周期化疗(1个周期CAV，1个周期EP)，应用EP方案的同时给予胸部放疗。结果显示：中位生存期54周，实际5年生存率为18%。Jeremic等应用2个周期化疗同时联合超分割胸部放疗的治疗方案，化疗方案选用CBP加口服VP-16。结果显示：中位生存期为15个月，5年生存率为13%。这些研究表明，对不能按计划完成标准化疗的LSCLC患者，其受益大部分来源于化疗的前2个周期和胸部放疗。

五、小结

患者确诊为SCLC后，应尽快进行分期。治疗应选取一公认的方案，而不是任意组合方案，且治疗应及早进行。

(1)放疗、化疗结合：理论和临床资料均表明，最佳的综合治疗方案是全身化疗与胸部放疗相结合，胸部放疗在治疗的早期应与全身化疗相结合。

(2)化疗方案：标准化疗方案有EP方案和CAV/EP交替方案，常规间隔3周，同期放疗、化疗时予EP方案，化疗剂量以标准剂量为宜，以不引起严重骨髓抑制为度，4～6个周期的化疗是必须的。对年老、衰弱及不合作的LSCLC患者不能完成标准疗程时，仅给予短期化疗(2个周期)和胸部放疗，也可缓解病情，并有长期生存的可能。

(3)胸部放疗：Meta分析及临床随机试验均提示，胸部放疗与化疗早期(第1或第2个周期)同时施行能取得最佳疗效。根据CT模拟定位，照射范围包括所有原发灶和纵隔可见病灶，对所有潜在的纵隔转移灶给予足够剂量的照射是不可能的。现代的放疗技术能使肿瘤照射剂量增加而正常组织照射减少。照射总剂量接近于非小细胞肺癌的剂量，建议的剂量为45～56 Gy(每天照射2次)或60 Gy(每天照射1次)。关于分割方式，建议每次分割剂量为1.4～1.5 Gy，每天照射2次，每周照射5天，总剂量为45～56Gy。从治疗开始到放疗结束的总疗程以不超过30天为宜。良好的质量保证和质量控制对疗效的取得具有重大影响。

(4)支持治疗：在抗肿瘤治疗有效控制症状以前，对症支持治疗是必需的，不仅因其能提高患者的生活质量，还由于这些措施可增加综合治疗的疗效。在治疗过程中，副作用及并发症的预防和积极处理也能使综合治疗完整实施。临床医生还应评估患者的社会、心理需求，并寻求相关专业同行的帮助。如果患者的心理支持不足，即使是最好的治疗也会受到影响。LSCLC治疗成功后，应劝其戒烟，可减少发生与吸烟有关的二重肿瘤的可能性。