性甾体激素受体分子结构

（一）性甾体激素受体共同分子结构

核受体分为6部分，依次表为A、B、C、D、E、F六个部分。功能最重要的是C区和E区。

C区位于分子受体的中央，其主要功能是与DNA结合，故又成为DNA结合区。C区含有2个锌指结构为其最突出的特点。锌指结构为甾体激素受体特有的结构，它的功能是识别与受体结合的DNA结构，它是由1个锌原子和4个半胱氨酸残基以配价键形成，每个锌指含12～13个氨基酸残基。

E区位于C末端，其功能是与配体（激素）结合。在受体与激素结合之前，E区与热休克蛋白结合，热休克蛋白的生理功能是阻止受体与DNA结合。一旦激素与E区结合，热休克蛋白便与受体分离，受体构型也同时发生改变，形成二聚体。活化的二聚体的生理功能是促进靶基因的转录。

核受体上有2个转录激活区（transcriptional activation domain），它们有转录激活功能（transcriptional activation function，AF）。AF-1位于A/B区，它是非激活依赖性转录激活结构。

（二）雌激素受体及亚型

经典雌激素受体为ERα。1996年Kuiper等第一次克隆到雌激素受体新亚型命名为ERβ。ERα和ERβ有不同的基因编码，具有不同的cDNA和蛋白质分子结构，发挥不尽相同的作用。ERβ基因远小于ERα基因，主要为内含子长度不同所致。ERα基因位于6号染色体的6q25.1区，由140 kb碱基构成，编码由595个氨基酸组成的分子量为66 kDa的蛋白质，ERβ位于14号染色体的14q22.24区，由40kb碱基构成，编码由485个氨基酸组成的分子量为54.3 kDa的蛋白质。编码ERα和ERβ的基因均含有8个外显子，均分为A、B、C、D、E和F6个功能区。相应的ERα和ERβ具有核受体超家族成员的结构，含有5个功能区：DNA结合域（DNA binding domain，DBD）、配体结合域（1igand binding domain，LBD）、铰链区及两个转录激活区AF-1区和AF-2区。

（三）孕激素受体及亚型

孕激素受体（PR），按照氨基酸序列从N-末端到C-末端可分为A、B、C、D、E、F 6个区域。当有激素等配体存在时，与E区的激素或配体结合部位结合，这个区是结构最大功能最复杂的区域；当无配体存在时，D区即铰链区，可结合热休克蛋白（heat shock protein 90，HSP90），从而阻止了各受体之间形成二聚体。C区是受体与DNA结合的区域，能与基因调控区的特定DNA序列结合。A/B区为高度可变区，是受体与抗体结合的部位。F区则起调节转录激活的作用。

PR主要包括两种亚型PRA和PRB。在多数情况下，PRB转录活性较强，而PRA则对PRB的转录活性有抑制作用，同时PRA可使孕激素拮抗剂产生抗雌激素样作用，而PRB则无此作用。PRA和PRB的不同功能是由其结构的差别引起的：特异性反式激活作用决定簇AF1、AF2、AF3和ID位于A/B区，A F2位于E区；AF1、AF2和AF3均可单独激活转录，并对启动子和特异细胞起增效作用。AF1和AF2是PRA和PRB所共有的，而AF3是PRB特有的，位于PRB的上游区；ID是两者共有的，却只在PRA上起作用，能抑制AF1、AF2、ER，但不能抑制AF3的功能，另外ID有利于PRB与辅助因子（SMRT）结合，而PRA不能有效地募集辅助激动子，故PRB活化转录作用强于PRA；PRA不仅活化转录作用弱，而且还可抑制PRB的功能，并可通过非PR结合的磷酸化途径抑制雌激素受体，雄激素受体，糖、盐皮质激素受体介导的转录作用。PR还有第三种PR亚型PRC，PRC不能结合DNA，但可同其他两种PR亚型形成二聚体，拮抗其生物学活性。PRC在包括子宫内膜在内的孕激素反应组织中广泛存在，它在子宫内膜癌和乳腺癌的孕激素和抗孕激素治疗中具有潜在意义。另外还有人提出有PR还有一种亚型PRM，但还未曾见有与其相关的报道。

（四）雄激素受体

人AR基因定位于x染色体的ql1-12区，基因结构与ER及糖皮质激素受体的基因相似。并且AR的一级结构与其它核受体高度同源，因此属于核受体超家族。1989年AR的分子结构得以阐明，人All的分子量为110KD的蛋白质，由910个氨基酸组成。整个分子包含三个不同的功能区。①雄激素结合区（ABD），该区能与雄激素及90KD的热休克蛋白（p90）结合，有转录激活的功能；②DNA结合区（DBD），该区分为2个亚区，每个亚区含有4个高度保守的半胱氨酸（cys）残基与一个锌离子结合成锌指样结构，该区与糖盐皮质激素受体及孕激素受体的同源性达80%以上；③N端区，该区与其他甾体激素的同源性最小，具有转录激活作用。大多数对发育及基因表达有调控作用的蛋白质也具有这种结构，这种结构在基因转录以及蛋白质产生中的作用尚不清楚。雄激素由胆固醇在体内合成，其中睾酮在睾丸间质细胞合成，脱氢表雄酮（DHEA）及脱氢表雄酮硫酸脂（DHEAS）在肾上腺皮质合成。AR主要位于睾丸间质细胞和支持细胞的胞核内，同时也存在于神经系统、骨骼肌、肾及肾上腺、大部分心房和心室肌、主动脉、冠状动脉、股动脉等组织中。无论是在人的乳腺组织还是在大鼠的乳腺组织，人们发现AR都位于上皮细胞。而间质细胞和肌上皮细胞，均未见AR的表达。