总体来看，非甾体消炎药的最常见不良反应为上消化道损伤、心肌梗死及脑血管意外，并使总死亡率增高。但这些不良反应所导致的死亡率在使用非甾体消炎药的患者则大不相同，以脑血管意外最高（HR 12．4），心肌梗死次之（HR 10．7），上消化道损伤最低（HR 3．3）。同时合用皮质激素（HR 3．3）、选择性5-羟色胺再摄取抑制药（SSRI）（HR 1．5）、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制药（SNRI）（HR 1．5）使死亡的风险增加，而合并使用他汀类药物则使死亡风险降低（HR 0．5）。
随机对照和观察性研究均表明环氧化酶-2（COX-2）抑制药可增加心血管风险。正是由于明显增加心血管事件风险才导致了罗非昔布2004年12月的撤市。研究证实，所有选择性COX-2抑制药均可增加心肌梗死的风险（平均相对风险1．86）。Solomon等对6个随机试验（APC、PreSAP、MA27、ADAPT、CDME及Celecoxib／Selenium）进行荟萃分析（The Cross Trial Safety Analysis）表明，在7 950例患者及16 070人年随访中，COX-2抑制药塞来昔布明显增加心血管事件复合终点（心血管死亡、心肌梗死、卒中、心力衰竭及血栓形成／栓塞）（HR 1．69），而且心血管风险与药物剂量和用法有明显关系。心血管事件风险在400mg，QD组最低（HR 1．1），200mg、每天2次组次之（HR 1．8），400mg、每天2次组最高（HR 3．1）。基线时心血管危险因素状况也与塞来昔布所致的心血管风险增加有关，在基线高危人群，塞来昔布所致的心血管风险最高；与低危和中危人群相比，高危人群服用塞来昔布的心血管风险分别增加4倍和2倍。Gislason等在107 092例的心力衰竭患者证明，非甾体消炎药明显增加死亡、心肌梗死及心力衰竭风险。罗非昔布、塞来昔布、布洛芬、双氯芬酸、萘普生及其他非甾体消炎药增加死亡的相对危险度分别为1．7、1．75、1．31、2．08、1．22及1．28，并呈明显的量-效关系。尽管高剂量布洛芬和萘普生增加死亡风险，但低剂量的布洛芬和萘普生则对死亡率无明显影响，尤其是以萘普生的心血管安全性最好。Gislason等还发现，无论是选择性COX-2抑制药还是非选择性非甾体消炎药，均可增加心肌梗死风险，其风险程度在各种非甾体消炎药中相似；罗非昔布和双氯芬酸增加心肌梗死的风险具有量-效关系。但Chen等的荟萃分析表明，选择性COX-2拮抗药较非选择性甾体消炎药的心肌梗死发生风险低，而Shaya等认为，选择性COX-2拮抗药与非选择性COX-2拮抗药（萘普生除外）相比，心血管风险并不增加。
停用非甾体消炎药并不能马上改变其对心血管系统安全性的影响，尤其是长期应用NSAID药物患者。Rodriguez等报道，对于服用NSAID超过1年的患者，停药后前3个月的心血管风险仍很高（HR 1．74），此后3个月心血管风险有所降低（HR 1．61），但直到停药后6个月心血管风险才接近正常（HR 1．07）。
所有的非甾体消炎药均增加心力衰竭的风险，其中尤以罗非昔布风险最高。研究表明，NSAID明显增加心力衰竭住院风险（OR 1．8～2．1），在老年人更可高达9．9倍。非甾体消炎药还可增加新发心力衰竭的风险（OR 1．6），尤其在合并高血压、糖尿病或肾功能不全患者更明显。在非甾体消炎药中，塞来昔布对心力衰竭的影响可能最小。
COX-2抑制药增加心血管风险的可能机制包括：干扰抗栓／促栓平衡，促使血栓形成；促进水钠潴留，促发和加重高血压及心力衰竭；在心肌缺血／心肌梗死时，因丧失COX-2的心脏保护作用而导致梗死面积扩大、梗死区变薄及促进心脏破裂。
研究表明，使用NSAID的患者出现高血压的相对风险度为1．4，其中29%的高血压可归因于使用NSAID。在另一项研究中，近期使用NSAID的患者，其采用降压治疗的风险增加（OR 1．7），且其中10%可归因于NSAID的使用。目前研究表明，无论是原来血压正常还是高血压患者，所有非甾体消炎药均可使血压升高。非甾体消炎药可减弱噻嗪利尿药、血管紧张素转化酶抑制药、β受体阻断药及血管扩张药的降压作用。当非甾体消炎药与ACEI及利尿药合用时会明显增加肾衰竭的风险。小剂量的阿司匹林（低于100mg／d）对ACEI的降压及治疗心力衰竭的作用无明显影响。
在非甾体消炎药中，对乙酰氨基酚（扑热息痛）对心血管系统影响最小。该药没有抗血小板作用，对胃肠道没有损伤。但其镇痛作用较其他非甾体消炎药及COX-2抑制药差。但对乙酰氨基酚在与华法林同服时明显增加华法林的抗凝作用，明显增加出血的风险，且可出现于与华法林同服的任何时间。其机制可能与对乙酰氨基酚抑制细胞色素P450活性，从而使华法林代谢降低有关。其他非甾体消炎药物同样会增加华法林的出血风险，非甾体消炎药物增加华法林出血风险的机制包括：①非甾体消炎药物具有抗血小板作用；②非甾体消炎药可造成胃黏膜损伤；③非甾体消炎药可以影响华法林与血浆蛋白的结合。
由于阿司匹林及非甾体消炎药常导致水钠潴留并使心力衰竭恶化，临床指南均不推荐在心力衰竭患者应用非甾体消炎药。AHA同样建议不要在已确诊为心血管病或具有心血管病高危因素的人群中使用非甾体消炎药。如果必须使用，应用原则应包括：①选择低危血栓形成的心血管病患者；②尽可能采用最低剂量；③在高危血栓形成的患者，使用最小有效剂量的阿司匹林，并联合应用质子泵抑制药。
遵循以下原则可能会降低非甾体消炎药的不良反应。①在老年人和行动不便者尽量避免长期使用非甾体消炎药；②严格掌握适应证并注意不良反应的监测；③联合使用其他镇痛药以使非甾体消炎药的剂量尽可能小、应用时间尽可能短；④对局部病变为主者，尽可能不全身用药；⑤坚持个体化用药，根据患者心血管风险和消化道水平选择非甾体消炎药的选择策略。对于消化道及心血管风险均低的患者，可以选择传统的非甾体消炎药；对于低消化道风险及高心血管风险的患者，宜选用萘普生；对于高消化道风险、低心血管风险的患者，宜选用选择性COX-2拮抗药，并联用PPI；当心血管风险和消化道风险均高而患者又必须使用非甾体消炎药时，如主要考虑消化道风险，应首先考虑联合选择性COX-2拮抗药及PPI，而如果考虑心血管风险，则应联合应用萘普生和PPI。在这样的患者，非甾体消炎药应尽可能使用低剂量，使用时间也也应该尽可能短。
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