糖尿病及高血糖是最常见的与心血管疾病并存的疾病，也是心血管疾病的最重要危险因素之一。大约80%的冠心病患者合并糖代谢异常（将近50%的冠心病患者合并糖尿病），50%的高血压患者合并糖代谢异常（约20%的高血压合并糖尿病）；约22%的糖尿病患者合并冠心病，将近75%的糖尿病患者合并高血压。20%～30%的心力衰竭患者合并糖尿病，在急性心力衰竭患者合并糖尿病的比率可高达45%；新诊断的糖尿病患者10年内发生心力衰竭的风险超过50%；心力衰竭患者糖尿病的年增长率为3．8%。糖尿病可使心血管发病风险增加2～4倍，未良好控制的糖尿病其远期心血管风险与无糖尿病心肌梗死患者的心血管风险相当。然而，从总体上来看，降糖治疗在2型糖尿病患者并没有获得明显的远期心血管效益，反而在合并心血管疾病或动脉粥样硬化高危因素的2型糖尿病人群，过分积地降低血糖则可能会使心血管事件风险增加。因此，有学者主张对合并心血管病或高危因素的2型糖尿病患者，HbA1c不宜低于7．0%。ACCORD研究则再次证实，把目标血糖（HbA1c）降低到6．0%不仅会带来更多的严重低血糖反应，而且会使心血管死亡及全因死亡风险分别增加35%及22%。VADT研究表明，治疗过程中发生低血糖可明显增加心血管死亡的风险（HR 2．06）。
降糖治疗增加总死亡率及心血管死亡率风险的机制可能是多方面的，包括降糖治疗造成低血糖、降糖药物本身可能存在对心血管系统的不良影响等。由于降糖药物种类繁多，作用机制差异很大，不同的降糖药物的心血管安全性也不尽相同。
（一）磺脲类药物
磺脲类属于最常用的胰岛素促泌剂，包括第1代的甲苯磺丁脲、氯磺丙脲，第2代的格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮及格列美脲。磺脲类药物对心血管系统的影响包括多个方面，既有有利的方面，又有不利的方面：①关闭心肌细胞KATP通道，从而影响心脏的缺血预处理机制；②急性给药影响外周血管的内皮细胞功能，使内皮依赖的血流减少；③减轻急性缺血诱发的心律失常；④某些磺脲类药物尚可抑制血小板聚集和促进纤溶，但也有学者认为磺脲类药物可以抑制急性心肌梗死患者的内源性纤溶活性。
尽管在机制上磺脲类药物对心血管系统的影响有利有弊，但磺脲类药物的心血管系统安全性一直受到临床关注。UGDP试验表明，第1代磺脲类药物甲苯磺丁脲可使2型糖尿病患者心血管死亡风险增加2．9倍，苯乙双胍使心血管死亡风险增加4倍。在UKPDS试验中，虽然采用二甲双胍治疗的肥胖2型糖尿病患者全因死亡及心肌梗死风险分别下降34%及39%，但联合使用二甲双胍及磺脲类药物则使糖尿病相关的死亡风险增加96%，全因死亡风险增加60%。在糖尿病合并急性心肌梗死接受PCI的患者，应用了磺脲类药物患者的死亡率较未用者增加2．77倍。不仅磺脲类药物可能增加心血管死亡风险，采用磺脲类药物治疗的2型糖尿病患者，其冠心病的发病风险也明显增高。Sadikot等研究表明，与对照组相比，采用格列本脲治疗患者20年冠心病发病风险增高2．4倍（HR 2．4），采用格列吡嗪增高2倍但未达到统计学意义（95%CI 0．9～4．6，P＝0．099）；采用格列美脲及格列齐特似乎有降低趋势；二甲双胍则对冠心病发病风险无影响。Eurich等在糖尿病合并心力衰竭的患者发现，与其他口服降糖药相比，磺脲类药物并不增加糖尿病心力衰竭患者1年期的死亡率。
尽管磺脲类药物可能影响心肌缺血预处理机制，但近年的临床研究却并没有发现磺脲类，特别是新型磺脲类药物增加冠心病死亡率。值得注意的是，由于结构的差异，不同的磺脲类药物对心血管的影响可能不同。含有苯甲酰胺基的磺脲类药物如格列本脲、格列吡嗪、格列美脲能与磺脲受体2A和2B相结合，而不含苯甲酰胺基的磺脲类药物如格列齐特则不与心脏和血管的磺脲受体结合而不会干扰心肌缺血预处理的保护机制。目前的观点是，至少在冠心病患者，如果必须使用磺脲类药物，应把剂量控制到最低。
除了对心血管系统的直接影响外，磺脲类药物还与某些心血管药物存在药物间相互作用。如磺脲类药物可能与华法林间存在相互作用；香豆素类抗凝剂与磺脲类药物同用时，最初彼此血浆浓度皆升高，但以后彼此血浆浓度皆减少，故需要调整两者的用量。由于β受体阻滞药可增加磺脲类药物的低血糖风险，且可掩盖低血糖症状，故在已经使用β受体阻滞药的患者，加用磺脲类药物时要特别警惕低血糖的细微征象，加强血糖的监测。在服用阿司匹林及ACEI的患者，加用磺脲类降糖药时应注意监测，因为阿司匹林及ACEI可能会加强磺脲类药物的降糖作用。噻嗪类利尿药及钙拮抗药则可能会降低磺脲类药物的降糖效果。格列本脲与波生坦合用时可增强波生坦的肝脏毒性，二者不宜合用。
（二）噻唑烷二酮类药物
噻唑烷二酮类药物是临床上最常用的胰岛素增敏药，具有良好的降糖作用。目前批准在临床上应用的噻唑烷二酮类药物仅有罗格列酮和吡格列酮两个药物。噻唑烷二酮类药物因可引起水钠潴留，特别是与胰岛素合用时水钠潴留更为明显，因此可加重心力衰竭。研究表明，噻唑烷二酮类药物单独使用时，水肿的发生率为5%；但当与胰岛素合用时，水肿的发生率可达15%。噻唑烷二酮类药物可使血容量增加6%～7%，其对血容量的扩张作用发生在用药最初的8～12周，大约在用药6个月后达到稳态。在已有心力衰竭的患者中，水钠潴留的发生率更高（17%）。在糖尿病患者，由噻唑烷二酮类药物所引起的血容量膨胀可使血红蛋白下降0．8～1．1g／dl，使血细胞比容下降2．3%～3．6%。大规模临床试验及荟萃分析均一致性证明，噻唑烷二酮类药物明显增加心力衰竭的风险（OR 1．8）及心力衰竭的死亡率。噻唑烷二酮类药物导致水钠潴留的机制包括降低尿钠排泄，增加交感张力，增加血管通透性及影响间质中铁的转运。因此，心力衰竭患者不宜使用此类药物。对于噻唑烷二酮类药物引起的水钠潴留，螺内酯和阿米洛利等影响远曲小管重吸收的利尿药有良好效果，这可能与PPARγ激动药导致水钠潴留主要与远曲小管有关。
Nissen等对42个有关罗格列酮的随机治疗试验进行荟萃分析表明，罗格列酮使2型糖尿病患者心肌梗死风险增加43%，使心血管死亡风险增加64%。其他荟萃分析及观察性研究也表明罗格列酮可能增加心血管风险。罗格列酮增加心血管风险似乎存在量效关系，较大剂量的罗格列酮增加心血管风险更明显。Hsiao等对台湾地区473 483例新诊断的2型糖尿病患者进行的分析表明，与二甲双胍相比，应用罗格列酮明显增加心血管事件（HR 1．89）、心肌梗死（HR 2．09）、心绞痛（HR 1．79）及TIA（HR 2．57）风险。然而，Lincoff等最近对吡格列酮的荟萃分析则表明，吡格列酮可能改善2型糖尿病患者的心血管终点。在入选的19个试验共16 390例2型糖尿病患者中，吡格列酮使死亡／心肌梗死／卒中的复合终点风险下降18%；治疗获益约在治疗1年后出现。但Lincoff等的分析再次证明，即使吡格列酮也仍然使严重心力衰竭的风险增加45%（HR 1．45）。Grossman等的多中心、前瞻性观察研究也支持吡格列酮增加心力衰竭的发生风险。另外一项荟萃研究表明吡格列酮并不增加心血管风险。
上述研究的不同结果可能反映了罗格列酮和吡格列酮对心血管危险因素的影响存在差异。尽管吡格列酮和罗格列酮降糖和增加体重方面的作用相似，但吡格列酮可以更好地升高HDL-C，降低TG；吡格列酮可以降低或不影响LDL-C及TC水平，而罗格列酮则明显升高LDL-C及TC水平。此外，吡格列酮可以改善内皮功能，而罗格列酮则不具有这方面的作用。鉴于此，对于合并冠心病的2型糖尿病患者，应慎重使用噻唑烷二酮类药物；如必须使用，则应首选吡格列酮。对于心力衰竭患者，尤其是NYHA心功能分级Ⅲ、Ⅳ级者，应禁止应用噻唑烷二酮类药物；但对于心功能Ⅰ～Ⅱ级者，在严密观察下，仍可使用噻唑烷二酮类药物。
体外试验资料证实，罗格列酮主要通过CYP2C8代谢，极少部分经CYP2C9代谢。罗格列酮与CYP2C8抑制药（如吉非贝齐）联合用药，可能升高罗格列酮的血浆浓度。罗格列酮（4mg，1／d）合用CYP2C8抑制剂吉非贝齐（600mg，2／d）7d后，与单独使用罗格列酮（4mg，1／d）相比，可增加罗格列酮的AUC 2倍。所以当本品与CYP2C8抑制药联合应用时，由于可能增加与剂量相关不良反应的风险，需要减小本品的应用剂量。
吡格列酮的代谢需要细胞色素P450的CYP3A4同工酶。需此酶代谢的药物还有红霉素、阿司咪唑、钙通道阻滞药、西沙必利、肾上腺皮质激素、环孢素、HMGCoA还原酶抑制药、他克莫司、三唑仑等；抑制此酶的药物有酮康唑、伊曲康唑等。盐酸吡格列酮与上述药物的相互作用尚未进行特定的、正式的药动学试验。在体外，酮康唑显著抑制吡格列酮的代谢。由于尚需收集更多数据，同时服用酮康唑和盐酸吡格列酮的病人应更频繁地评估血糖控制。
（三）双胍类药物
二甲双胍可造成乳酸性酸中毒，而乳酸性酸中毒则使患者易出现造影剂肾病。因此在静脉应用碘对比剂48h内不应服用二甲双胍。此点在拟行冠状动脉造影和（或）介入治疗的患者非常不方便。鉴于同样考虑，目前，二甲双胍也禁用于心力衰竭患者，但最新荟萃分析发现，与其他降糖药相比，二甲双胍不增加糖尿病合并心力衰竭患者因心力衰竭而入院的风险，并使糖尿病合并心力衰竭患者的全因死亡率呈现下降趋势。2008欧洲心力衰竭指南已允许将此药用于合并心力衰竭的肥胖2型糖尿病患者。
（四）胰岛素
在UGDP试验中，虽然胰岛素治疗被证明无害，但胰岛素治疗也未能降低大血管及微血管的并发症。而且，胰岛素会使心力衰竭的死亡风险增加，尤其是缺血性心脏病所致的心力衰竭。
二、激素类药物对心血管的影响
糖皮质激素是临床上广泛使用的药物之一，据估计全球1%～3%的成年人长期使用糖皮质激素。传统认为，泼尼松7．5～10mg／d或等效剂量属于低剂量。在英国，1／3长期（超过2年）服用糖皮质激素者的剂量超过7．5mg／d；尽管多数患者仅短期使用糖皮质激素，但多达20%的患者使用时间在6个月以上，5%的患者使用时间在5年以上。糖皮质激素的不良反应呈明显的量-效关系，剂量越大，不良反应越明显；而且，糖皮质激素的不良反应不但与剂量相关，而且还与服用的时间长短相关。近年发现，即使在2．5mg／d的低剂量，糖皮质激素的不良反应仍可出现。
糖皮质激素对心血管系统的影响包括直接增加心血管事件风险，加剧心血管疾病发生的危险因素，增加心血管药物的不安全性等。
1．糖皮质激素增加心血管事件风险 研究表明，高剂量的糖皮质激素可使心血管事件风险增加2．5倍。口服糖皮质激素可使心力衰竭的发生风险明显增高，可促发或加重心力衰竭。研究表明，服用糖皮质激素可使心力衰竭的发生风险增加1．7倍（OR 2．7，95%CI 2．5～2．9）。糖皮质激素增加心力衰竭风险具有剂量依赖性，服用低于7．5mg／d泼尼松龙等效剂量皮质激素的患者，其发生心力衰竭的相对风险为1．5；而高于7．5mg／d泼尼松龙等效剂量的患者，其心力衰竭发生风险则可高至3．7。在一项涉及10万余人的研究中，糖皮质激素明显增加心功能不全（OR 2．66）及心肌缺血（OR 1．20）的风险，但不增加卒中的风险。糖皮质激素对心血管系统的这些影响可在停药后逐渐消失。在另一项涉及14万余人的研究中，糖皮质激素明显增加心力衰竭（OR 3．76）、心肌梗死（OR 2．60）及缺血性脑卒中（OR 1．73）的发生风险。
2．糖皮质激素加剧心血管病危险因素 糖皮质激素是临床应用最广泛的药物之一，据估计曾使用糖皮质激素至少3个月以上者在人群中可达0．2%～0．5%。糖皮质激素可增加高血压、糖尿病，甚至动脉粥样硬化的风险，其中以高血压最常见。荟萃分析表明，服用糖皮质激素的患者，其高血压发生的相对风险明显增高（OR 2．2）。糖皮质激素诱导的高血压具有量-效关系，而且在用药后很快即可出现。糖皮质激素所致高血压的机制可能有几个方面：①糖皮质激素所引起的水钠潴留；②糖皮质激素引起的心肌收缩力增强。此两方面可能在其诱发的高血压形成具有同等重要的作用。
3．糖皮质激素增加心血管药物的应用风险 研究表明，糖皮质激素可增加肌病的风险，此点在合并他汀类药物时尤其值得关注。尽管糖皮质激素在低剂量时诱发肌病的风险较为罕见，但高剂量时则较为常见。在使用氢化可的松（2mg／kg）的患者，41%出现糖皮质激素诱发的肌病，所幸仅少数患者会出现严重的肌病。糖皮质激素还会明显增加溃疡病及消化道出血的风险，因此在应用抗血小板药物时应特别注意胃肠道的保护。
三、减肥药对心血管的影响
5-羟色胺类抑制食欲的药物包括芬氟拉明、右芬氟拉明及芬特明。这些药物对心血管系统的影响包括引起心脏瓣膜的损害、诱发肺动脉高压及心力衰竭。食欲抑制剂不但可增加原发性肺动脉高压的风险，还可增加继发性肺动脉高压的发生风险。在IPPHS研究中，芬氟拉明发生原发性肺动脉高压的相对危险度为6．3；如果持续用药超过3个月，则发生肺动脉高压的相对风险增加23倍。而北美的一项调查表明，服用芬氟拉明超过6个月发生原发性肺动脉高压的相对危险度为7．5。服用芬氟拉明的患者中，肺动脉高压的发生率可达4%～ 20%。安非他命类食欲抑制药也可以导致肺动脉高压。阿米雷司（已撤市）也是引起肺动脉高压的药物之一，在一项涉及582例原发性肺动脉高压的患者调查中，62%有服用阿米雷司的历史。其导致肺动脉高压的发生率为0．2%～3%，相对危险度为97．8～1 000。
近年发现，食欲抑制药还可引起心脏瓣膜改变，发生率最高可达38%。在食欲抑制药导致的瓣膜病变中，绝大部分都有主动脉瓣关闭不全。芬氟拉明和芬特明引起瓣膜病的发病率为8%～13．7%，右芬氟拉明引起瓣膜病的发病率为6．3%～8．9%。瓣膜病变的发生率与用药时间长短及剂量有明显关系，年龄较大者易发生瓣膜病变。服用芬氟拉明合并芬特明短于6个月的患者，主动脉瓣关闭不全的发生率为3．6%；服用6～12个月其发生率为7%（OR 2．4），服用时间12～24个月时发生率为14%（OR 4．6），服用时间超过24个月则发生率高达17%（OR 6．2）。在另外一项关于右芬氟拉明单药治疗的前瞻性、随机、对照试验中，右芬氟拉明治疗组患者（用药时间2～3个月）二尖瓣关闭不全的发生率（61%）明显高于对照组（54%）（P＝0．01）；右芬氟拉明组主动脉瓣关闭不全的发生率（17%）也明显高于对照组（P＝0．03）。但无论主动脉瓣关闭不全还是二尖瓣关闭不全均为轻度，没有明显的血流动力学意义。在另一项研究中，右芬氟拉明（OR 2．18）或芬特明（OR 3．16）明显增加主动脉瓣关闭不全的发生风险，但二尖瓣关闭不全或心脏瓣膜增厚的发生风险并未明显增加。食欲抑制药引起的瓣膜病变通常为不可逆性，多数病例停药后瓣膜病变不会继续进展，但也有报道在少数病例瓣膜病变可以减轻或加重。芬氟拉明及右芬氟拉明所致的瓣膜病变可能与其使血中5-羟色胺水平升高所致的类似于类癌综合征心脏瓣膜改变有关。
此外，芬氟拉明和芬特明联合应用还有引起限制性心肌病的个案报告。
芬氟拉明和右芬氟拉明目前已在美国撤市。新上市的食欲抑制药西布曲明目前认为不增加肺动脉高压及心脏瓣膜病风险，但本药仍禁用于血压不能控制或控制不好的高血压患者及有冠心病、心力衰竭、心律失常和卒中的患者。马吲哚禁用于心功能不全、心律失常及严重高血压患者。在食欲抑制药中，仅奥利司他具有较好的心血管安全性。
儿茶酚胺类食欲抑制药的主要心血管不良反应为心动过速和高血压，亦可诱发心肌缺血。有报道称，马吲哚可以导致心房颤动及晕厥或TIA。
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