嘌呤核苷酸合成过程中的核糖供体

（一）从头合成途径

嘌呤核苷酸从头合成途径的酶系存在于细胞质中。嘌呤核苷酸从头合成需要的原料有谷氨酰胺、天冬氨酸、甘氨酸、CO2和一碳单位等（图8－2）。

图8－2　嘌呤碱的元素来源

嘌呤核苷酸是在5′－磷酸核糖－1′－焦磷酸（5－phosphoribosyl－1－pyrophosphate，PRPP）的基础上逐步合成的。首先合成的是次黄嘌呤核苷酸（IMP）。IMP的合成需11步酶促反应，可分为三个阶段：①PRPP的生成；②5－氨基咪唑核苷酸的生成；③IMP的生成（图8－3）。反应中的5′－磷酸核糖来自于磷酸戊糖途径，PRPP是核苷酸合成的磷酸核糖供体，一碳单位由N10－甲酰FH4提供。嘌呤核苷酸从头合成途径的关键反应是PRPP和5′－磷酸核糖胺的生成，催化这两步反应的酶分别是PRPP合成酶和谷氨酰胺PRPP酰氨基转移酶。AMP、GMP、IMP对这两个酶有反馈抑制作用。嘌呤核苷酸从头合成的主要器官是肝，其次是小肠黏膜和胸腺。

AMP和GMP是在IMP的基础上合成的，IMP是AMP和GMP合成的共同前体（图8－4）。

从反应过程可知，嘌呤核苷酸是在磷酸核糖基础上逐步合成的，而不是先单独合成嘌呤碱，然后再与磷酸核糖结合，这是嘌呤核苷酸从头合成的重要特点。

（二）补救合成途径

嘌呤核苷酸补救合成途径是指细胞利用嘌呤碱或嘌呤核苷来合成嘌呤核苷酸。补救合成途径要比从头合成途径简单得多，耗能也少。脑、骨髓等缺乏从头合成的酶系，故补救合成途径非常重要。反应如下：

次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶基因缺陷，导致嘌呤核苷酸补救合成受阻，IMP、GMP合成减少，同时对嘌呤核苷酸从头合成的反馈抑制减弱，嘌呤核苷酸合成及分解增强，尿酸增加，代谢紊乱导致疾病。若基因部分缺陷，可引起高尿酸血症和痛风。若基因完全缺陷，表现Lesch－Nyhan综合征或称自毁容貌症。患儿表现智力发育不全、舞蹈样动作和强迫性自残行为。此外伴有高尿酸血症、尿酸尿、尿路结石和痛风等。

（三）脱氧核糖核苷酸的生成

除脱氧胸腺嘧啶核苷酸外，其他脱氧核糖核苷酸均是在核苷二磷酸（NDP）的水平上经还原过程生成相应的脱氧核糖核苷二磷酸（dNDP）（图8－5）。

图8－3　次黄嘌呤核苷酸的合成

图8－4　AMP和GMP的合成

图8－5　脱氧核糖核苷酸的生成

反应由核糖核苷酸还原酶催化，该酶是一种变构酶，由R1和R2两种亚基组成四聚体。R1亚基上含有3个半胱氨酸残基，是使核苷二磷酸被还原的直接供氢体。反应中的硫氧还蛋白、FADH2和NADPH均起供氢体的作用，但氢的最终供体是NADPH。在增殖旺盛的细胞中，DNA合成旺盛，核糖核苷酸还原酶体系活跃。

（四）嘌呤核苷酸抗代谢物

某些物质在结构上与氨基酸、叶酸或嘌呤碱类似，它们能够竞争性地抑制或干扰嘌呤核苷酸合成代谢的某些步骤，这些物质统称为嘌呤核苷酸抗代谢物。它们通常具有抗肿瘤作用。

氮杂丝氨酸和6－重氮－5－氧正亮氨酸是谷氨酰胺的类似物。他们可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用，从而干扰嘌呤核苷酸的合成。

甲氨蝶呤（MTX）和氨蝶呤是叶酸的类似物。它们通过竞争性地抑制FH2还原酶，使叶酸不能还原成FH2和FH4，导致一碳单位代谢障碍，从而抑制嘌呤核苷酸的合成。临床上应用MTX治疗白血病等。

6－巯基嘌呤（6－MP）、6－巯基鸟嘌呤、2，6－二氨基嘌呤和8－氮杂鸟嘌呤是嘌呤碱的类似物。如6－MP的结构与次黄嘌呤相似，它在体内可转变为6－巯基嘌呤核苷酸。6－巯基嘌呤核苷酸一方面可抑制谷氨酰胺PRPP酰氨基转移酶，阻断IMP的合成，另一方面还可抑制腺苷酸代琥珀酸合成酶和IMP脱氢酶，阻止IMP转变为AMP和GMP。此外，6－MP还直接抑制次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶。因此6－MP既能抑制嘌呤核苷酸的从头合成途径，又能抑制其补救合成途径。临床上应用6－MP治疗自身免疫性疾病、白血病和妊娠滋养细胞瘤等。