嘌呤核苷酸从头合成首先生成什么

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【摘要】：体内嘌呤核苷酸的合成可分为从头合成和补救合成两个途径。由上述反应可以看出，嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤环的，而不是首先单独合成嘌呤碱然后再与磷酸核糖结合。肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠黏膜及胸腺。现已证明，并不是所有的细胞都具有从头合成嘌呤核苷酸的能力。体内嘌呤核苷酸可以相互转变，以保持彼此平衡。

体内嘌呤核苷酸的合成可分为从头合成和补救合成两个途径。以磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸，称为从头合成途径（de novo synthesis）。利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸，称为补救合成（或重新利用）途径（salvage pathway）。两者在不同组织中的重要性各不相同，如肝组织进行从头合成途径，而脑、骨髓等则进行补救合成。一般情况下，前者是主要合成途径。

图8－2 嘌呤环合成的原料来源

（一）嘌呤核苷酸的从头合成途径

几乎所有生物体（某些细菌除外）都能合成嘌呤碱。1948年，Buchanan等采用同位素示踪实验证明，合成嘌呤碱的前身物质均为简单物质：氨基酸（甘氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺）、CO2和一碳单位（N10－甲酰四氢叶酸）等（图8－2）。

嘌呤核苷酸的从头合成在胞质中进行。反应步骤比较复杂，可分为两个阶段：首先合成次黄嘌呤核苷酸（inosine monophosphate，IMP），IMP再转变成腺嘌呤核苷酸（adenosine monophosphate，AMP）与鸟嘌呤核苷酸（guanosine monophosphate，GMP）。

1．IMP的合成 IMP的合成经过11步反应完成：①5－磷酸核糖经过磷酸核糖焦磷酸激酶（phosphoribosyl pyrophosphokinase，PRPPK）作用，活化生成磷酸核糖焦磷酸（phosphoribosyl pyrophosphate，PRPP）。②获得嘌呤环的N－9原子：谷氨酰胺提供酰胺基取代PRPP上的焦磷酸，形成5－磷酸核糖胺（PRA），由谷氨酰胺－PRPP－酰胺转移酶（glutamine－PRPP amidotransferase，GPAT）催化；PRA极不稳定，半衰期为30s；此步反应是限速反应，GPAT是限速酶，受产物的反馈抑制。③获得嘌呤环的C－4、C－5和N－7原子：甘氨酸与PRA加合，生成甘氨酰胺核苷酸（glycinamide ribonucleotide，GAR），由甘氨酰胺核苷酸合成酶（GAR synthetase）。④获得嘌呤环的C－8原子：N5，N10－甲炔四氢叶酸供给甲酰基，使GAR甲酰化，生成甲酰甘氨酰胺核苷酸（formylglycinamide ribonucleotide， FGAR）。⑤获得嘌呤环的N－3原子：第2个谷氨酰胺提供酰胺氮，使FGAR生成甲酰甘氨脒核苷酸（formylglycinamidine ribonucleotide，FGAM），此反应消耗1分子ATP，由FGAR酰胺转移酶（FGAR amidotransferase）催化。⑥嘌呤咪唑环的形成：FGAM脱水环化形成5－氨基咪唑核苷酸（5－aminoimidazole ribonucleotide，AIR），此反应也需要ATP参与。⑦获得嘌呤环的C－6原子：由CO2连接到咪唑环上提供，生成5－氨基咪唑－4－羧酸核苷酸（carboxyamino－imidazole ribonucleotide，CAIR），由AIR羧化酶（AIR carboxylase）催化。⑧和⑨：获得N－1原子：天冬氨酸与CAIR缩合，生成N－琥珀酰－5－氨基咪唑－4－甲酰胺核苷酸（N－succinyl－5－aminoimidazole－4－carboxamide ribonucleotide，SAICAR），再脱去1分子延胡索酸而裂解为5－氨基咪唑－4－甲酰胺核苷酸（5－aminoimidazole－4－carboxamide ribonucleotide，AICAR）。⑩获得C－2原子：N10－甲酰四氢叶酸提供一碳单位，使AICAR甲酰化，生成5－甲酰胺基咪唑－4－甲酰胺核苷酸（5－formylaminoimidazole－4－carboxamide ribonucleotide，FAICAR）；○1FAICAR脱水环化，生成次黄嘌呤核苷酸（IMP）见图8－3。

图8－3 次黄嘌呤核苷酸的形成

①磷酸核糖焦磷酸激酶（phosphoribosyl pyrophosphokinase，PRPPK）；②谷氨酰胺－PRPP－酰胺转移酶（glutamine－PRPP amidotransferase，GPAT）；③甘氨酰胺核苷酸合成酶（GAR synthetase）；④甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶（GAR transformylase）；⑤FGAR酰胺转移酶（FGAR amidotransferase）；⑥FGAM环化酶（FGAM cyclase），又称AIR合成酶（AIR synthetase）；⑦AIR羧化酶（AIR carboxylase）；⑧SAICAR合成酶（SAICAR synthetase）；⑨SAICAR裂解酶（SAICAR lyase）；AICAR甲酰转移酶（AICAR transformylase）；IMP合酶（IMP synthase）

2．IMP转化为AMP或GMP 上述反应生成的IMP并不堆积在细胞内，而是迅速转变为AMP或GMP（图8－4）。

图8－4 由IMP合成AMP和GMP

（1）由IMP生成AMP的反应分为两步：①天冬氨酸的氨基与IMP相连生成腺苷酸代琥珀酸（adenylosuccinate），由腺苷酸代琥珀酸合成酶催化，GTP水解供能；②在腺苷酸代琥珀酸裂解酶的作用下脱去延胡索酸，生成AMP。

（2）由IMP生成GMP的反应也分为两步：①IMP氧化生成黄嘌呤核苷酸（xanthosine monophosphate，XMP），由IMP脱氢酶催化，以NAD＋为受氢体；②由谷氨酰胺提供酰胺基取代XMP中C－2上的氧生成GMP，由GMP合成酶催化，ATP水解供能。

AMP和GMP在激酶的作用下，经过两步磷酸化反应，进一步分别生成ATP和GTP，反应如下：

AMP＋ATP2ADP

GMP＋ATPGDP＋ADP

GDP＋ATPGTP＋ADP

由上述反应可以看出，嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤环的，而不是首先单独合成嘌呤碱然后再与磷酸核糖结合。这是与嘧啶核苷酸合成过程的明显差别，也是嘌呤核苷酸从头合成的一个重要特点。

肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠黏膜及胸腺。现已证明，并不是所有的细胞都具有从头合成嘌呤核苷酸的能力。

体内嘌呤核苷酸可以相互转变，以保持彼此平衡。IMP可以转变成XMP、AMP及GMP，而AMP在腺苷酸脱氨酶的作用下可直接转变成IMP，GMP也可以转变成IMP，因此AMP与GMP之间可相互转变。

（二）嘌呤核苷酸从头合成的调节

嘌呤核苷酸的从头合成是体内核苷酸的主要来源，但此过程需消耗氨基酸等原料及大量ATP，因此机体对其合成速度有着精确的调节。细胞内嘌呤核苷酸从头合成的调节主要依靠各阶段产物在3个水平的调节来实现，以负反馈调节为主（图8－5）。

（1）第1个水平的负反馈调节发生在合成的前两步，即PRPP和PRA的生成。磷酸核糖焦磷酸激酶和谷氨酰胺－PRPP－酰胺转移酶均可被合成的产物IMP、AMP及GMP等抑制；反之，PRPP增加可以促进GPAT活性，加速PRA生成。GPAT是一类别构酶，其单体形式有活性，二聚体形式无活性。IMP、AMP及GMP能使活性形式转变成无活性形式， PRPP则相反。在嘌呤核苷酸合成调节中，PRPPK可能比GPAT起着更大的作用。

（2）第2个调节水平是在形成AMP和GMP过程中，过量的AMP控制AMP的生成，而不影响GMP的合成；同样，过量的GMP控制GMP的生成，而不影响AMP的合成。

（3）第3个调节水平是：IMP转变成AMP时需要GTP，而IMP转变成GMP时需要ATP。因此，GTP可以促进AMP的生成，ATP也可以促进GMP的生成。这种交叉调节作用对维持ATP与GTP浓度的平衡具有重要意义。

嘌呤核苷酸从头合成的调节部位见图8－5。

（三）嘌呤核苷酸的补救合成途径

图8－5 嘌呤核苷酸从头合成的调节

骨髓、脑、脾等组织不能进行嘌呤核苷酸的从头合成途径，必须依靠红细胞从肝运输而来的嘌呤碱或嘌呤核苷再合成嘌呤核苷酸，称为补救合成途径。补救合成途径比较简单，消耗的能量也少，可以节省从头合成所需的能量和一些氨基酸。补救合成途径有两种方式：一种是嘌呤碱与PRPP直接合成嘌呤核苷酸，有两种酶参与：腺嘌呤磷酸核糖转移酶（adenine phosphoribosyl transferase，APRT）和次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（hypoxanthine－guanine phosphoribosyl transferase，HGPRT）。由PRPP提供磷酸核糖，它们分别催化AMP和IMP、GMP的补救合成。APRT受AMP的反馈抑制，HGPRT受IMP与GMP的反馈抑制。反应式如下：

次黄嘌呤＋PRPP次黄嘌呤核苷酸＋PPi