基因组的印记

David Haig
戴维·黑格
哈佛大学有机体与进化生物学系教授。

我们是进化而来的生命，因此我们的心理也不得不用其他因素里自然选择的术语来理解。

——《基因组的印记》

戴维·黑格：过去10年，我的工作主要就是关注生物个体内部的冲突。在进化生物学里，潜在的隐喻是生物个体就是一台机器，或者更具体地说是一台把适存度最大化的计算机，它试图去解决某些问题。我感兴趣的是，个体内部会发生冲突，因为个体自身内部有各种不同的代理者，这些代理者的适存度函数各不相同，由相互冲突的利益导致的内部政治也不一样。

我对分子生物学里“基因组的印记”这个新的现象，投入了很多精力，在某些情况下，一个DNA序列可以拥有条件性行为（conditional behavior），这些行为取决于它是从母系的卵子遗传而来，还是从父系的精子遗传而来。这个现象被称为印记，因为其基本思想就是，DNA上产生的印记有些来自母体的卵巢，而有些来自父系的睾丸，DNA因此被标记为母系的或者是父系的，并且影响了其表达模式，也就是基因在下一代将如何表现，在雄性和雌性后代身上都会受此影响。

这是一个复杂的过程，因为印记可以被擦除和重新设置。比如说，当我把身体里的母系基因遗传给我的孩子时，它们会变成父系基因，并表现出父系的行为。即使我的女儿从我这里获得了父系基因，但当她把父系基因遗传给她的孩子时，这些基因又会变成母系基因遗传给她的后代。分子生物学家对理解那些印记的本质，和以某种方式修改DNA这个过程是怎样发生的特别感兴趣，因为这既可以遗传而又可以重新设置。我一直对为什么这种奇特的行为会发生进化感兴趣。在某些情况下，有利于遗传自母系基因的东西，和能让遗传自父系的基因的适应性最大化的东西不同，我一直在寻找这样的情况。

要理解这些深层理论，最好的方式是利用一件著名的逸闻趣事来讲解，这件事来自于约翰·霍尔丹（J.B.S. Haldane），他是一位伟大的英国遗传学家，据说他声称愿意牺牲自己的生命去拯救两个溺水的亲兄弟或8个以上溺水的堂兄弟。这里的逻辑是，如果霍尔丹只是考虑如何把自己的基因遗传到下一代，这样做是正确的。平均而言，他身体里的一个基因有1/2的概率会出现在他亲兄弟身上，如果他要牺牲自己体内的一个基因的复本去营救3个亲兄弟，从基因的角度而言，他就是在营救3个亲兄弟体内的一个半的基因的复本。但是对于堂兄弟而言，每一个堂兄弟身上携带霍尔丹体内随机一个基因的可能性只有1/8。为了从他自己牺牲的一个基因复本中获得利益，他需要营救9个或更多的堂兄弟。这个思想被威廉·汉密尔顿形式化地表达出来了，并融入了他提出的整体适存度理论中。

对于我自己提出的理论，可以通过改述霍尔丹的问题进行说明，同时提出问题：“霍尔丹会为了3个同母异父或同父异母的兄弟而牺牲自己的生命吗？”为了这个故事的完整性，我们就假设这是3个同母异父的兄弟。对这个问题传统的回答是“不会”，因为如果你从霍尔丹身上随机挑选一个基因，这个基因在一个同母异父的兄弟身上出现的概率是1/4。因此，一个随机基因的期望值是拯救出1/4的复本，但霍尔丹要失去一整个复本作为代价。但是，如果前面提到的印记的说法是可能的，基因也许拥有关于其父系起源的信息，这样情况就不一样了。

从霍尔丹身上遗传自母系的一个基因的视角来看，那3个同母异父的兄弟都是他母亲的后代，所以遗传自母系的基因有1/2的概率出现在每一位同母异父的兄弟身上。平均而言，牺牲自己身上一个基因的复本，霍尔丹可以拯救1.5个遗传自母系的基因。在这种情况下，母系起源的基因的自然选择会倾向于这种牺牲行为。

但是，从霍尔丹身上遗传自父系的一个基因的视角来看，情况就大不相同了。那3个同母异父的兄弟的父亲和霍尔丹的父亲不是同一个人，从这方面来看，他们完全没有亲属关系。如果这种计算基因遗传的概率可靠的话，那就不需要牺牲，不管多小的牺牲都是没必要的。因此，在这个例子里，起源自父系基因的自然选择就会阻止霍尔丹做出任何牺牲行为。

上述内容说明了在一个个体内部，不同的选择力量会在不同的基因上起作用，这些力量会把个体拉向不同的方向，从而导致内部基因之间的矛盾。我怀疑这些冲突的解决方式事关历史、基因政治，而且还需要知道整个系统的细节。从社会科学中可以获得很多见解，政治科学专门处理由社会内部利益导致的各种冲突，社会总是随着不同团体与派系的形成而变化，我相信，如果个体内部存在各种冲突，你也可以发展出一门类似的内部政治学。

关于我上面说到的霍尔丹的故事，我对在现实世界中寻找可以应用的情况，即一个个体内部有潜在的相互冲突的选择力量非常感兴趣。到目前为止，我一直在说父系起源和母系起源基因之间的冲突，但是还有些冲突，可能会发生在不同的性染色体的基因之间、在细胞核里的基因和线粒体里的基因之间、在我们的基因遗传与文化传播之间。我一直尝试发展出一系列理论和工具去解决这些问题。

基因组印记是一个神奇的现象，并且衍生出一个有趣的问题：如果上一代关于母系或父系性别的信息可以通过基因组印记传递，是否存在其他的从环境中植入的历史信息能被传递到现在这一代，并影响其基因的表达？如果我的曾祖母经历过饥荒或者战争，这些信息是否有可能也会印记在基因组里，从而影响我体内的基因表达？

我对基因组印记产生兴趣，源起于我在悉尼麦考瑞大学完成博士学业。从那时起我开始研究植物生态，特别是火灾之后的植物生态是如何重建的。我在灌木丛中漫步，观察各种植物，但是我其实心不在焉。幸运的是，我获得了一个对植物生命周期的进化做理论研究的机会，就是把由罗伯特·特里弗斯发展出来的关于亲子冲突的理论（亲缘选择理论）应用到植物上。其实我在听说基因组印记现象之前，通过思考种子内部发生的事情，就已经萌生了关于基因组印记的想法。

在1974年一篇关于亲子冲突的论文里，特里弗斯指出一个普遍隐含的假设是，对父母有益的东西，对后代也是有益的。用基因遗传的话说，就好像后代是父母在未来的赌注，所以父母应该为了后代而做到最好。但是特里弗斯表明，父母会被选择去最大化后代存活的总数，这或许与最大化某单个后代的存活概率大不相同。他指出，这其中存在一个权衡：生育大量后代并对后代进行相对很少的投入，或者生育少量后代并对每一个后代都投入很多。特里弗斯认为，随着时间推移，后代会开始为了可用的资源与其兄弟姐妹竞争。反过来，手足之争会导致后代与父母之间的冲突，因为随着时间流逝，后代会被选择去从他们父母那里获得多于其应得的资源，也就是多于其父母所能供应的资源，同时，父母也会被选择在大量后代之间进行更公平的资源分配。特里弗斯的理论就是，上述情况会导致进化冲突。

我曾受邀在美国国立卫生研究院的一个研讨会上发表演讲，探讨基因组与人类疾病方面的问题。我演讲的目的是想表明，进化理论会如何在人类疾病的问题上提供新的见解。一个明显的案例就是人类的孕期，特里弗斯关于亲子冲突的理论可以解释，为什么怀孕经常与医疗难题联系在一起。从那之后，关注母体与胎儿的互动就成了我的另一个研究课题。

特里弗斯的理论有很多内容都是关于为什么在怀孕的过程中总是出现很多问题。如果我们观察一下大多数自然选择的产物，比如手、肝脏、心脏或者肾脏，让人感到惊讶的是，只有很少一部分可以良好运作60年或70年。但是为什么在怀孕的时候会有这么多问题呢？怀孕对于繁殖来说至关重要，所以我们可以说，这是由自然选择来完善的人类生理的一部分。但是这里存在一个很重要的进化上的差异，就是心脏的机能在怀孕时会发生很大变化。作用在心脏机能上的选择力量，是不存在进化冲突的。使心脏发育并正常运作的所有基因都属于同一个基因主体，在这个意义上，它们有着同样的基因上的利益，就是最大化个体的后代的数量。由于没有冲突，我们就可以简单地解决这个最大化问题，获得一个最优解。

根据特里弗斯提出的亲子冲突，在母亲与胎儿之间会出现冲突。后代被选择从母亲那里获得一部分，而母亲被选择抵抗后代的一部分需求。这些选择力量会表现出相反的目的，从而相互抵制。

怀孕期间一个重要的过程就是亲子之间信息的交流。亲子间身体内部的信息交流，并不会产生冲突，因为自然选择会让细胞以尽可能低成本且有效的方式传递信号。但是在这个过程中就存在一个信息可靠性的问题，因为它们的利益是不一样的。在某些情况下，在交流过程中存在一种进化上的激励，导致信号发出者发出误导的信息，同时，自然选择也会让信号的接收者不去信任所接收的信息。

怀孕期间还有一个问题，就是缺乏反馈控制和制衡机制。科学家提出了研究母体与胎儿关系的各种应用，并且他们喜欢用美好乐观的语言来描述这个问题，类似于描述为“是母亲与胎儿之间爱的交流”。这样的应用我读到过很多了，但是在孕期，有些胚胎会扎根于母体的腹腔内或者输卵管里（这是很不正常的现象，也就是宫外孕），并且独立自主地发育，不会收到任何来自母体的信息。我相信，在这种情况下母亲与胎儿之间极少会有交流。相反，你会看到胎儿为了自己的利益，而以各种各样的方式想要操纵母体的生理与新陈代谢功能。

在怀孕期间，母亲的激素交流系统处于母亲和胎儿共同的控制之下。胎儿会分泌一定数量的激素注入母亲体内，从而实现各种效用，特别是提高母体血液的营养程度。在人类怀孕的早期阶段，胚胎将自己嵌在子宫壁上，从母体血液里吸取营养，同时在母体的血液中释放激素，从而影响母体的血糖水平和血压等生理状况。母体血液的糖分和脂肪的水平越高，胎儿可以获得的营养就越多。胎儿产生的激素分子数量很少却可以产生巨大的效应，至少是在单个身体里发生交流，并且信号的发出者与接收者之间没有冲突的时候。但是，在孕期，当一个个体（胎儿）对另一个个体（母亲）发出信号时，就会存在潜在的冲突。自然选择倾向于增加后代产生激素的量去获得更大的益处，同时，自然选择也倾向于使母体的接收系统对被操控的趋势有更多的反抗能力。因此，有可能会出现进化升级，导致胎盘激素有时候会突然激增。据估算，每天有大约1克的胎盘催乳激素分泌进入母体的血液里，但胎盘催乳激素产生的效应相对较小。

我想“胎盘激素有可能激增”是母体和胎儿之间发生冲突的最佳例证。胎儿分泌激素进入母亲的身体里，是想要“说服”母亲去做她或许不想做的事情。我们可以试想着把胎盘激素当作广告邮件的等价物，这些邮件想要说服你去做某些事情，而这些邮件本身生产的成本很低，所以它们就会被大量地发送，但是只能取得相对较小的效应。它们有时候确实会起作用，但是这与在两个拥有共同利益的个体之间，你也许会采纳的那些亲密的建议是不同的。

在印记方面，我的观点在研究胎儿在孕期的成长中得到了充分的印证。这个观点就是，胎儿从父系那里继承的基因会生成更大的胎盘，从而使胎儿在母亲那里获得更多的资源。但是把这个理论的基本思想应用到任何亲属间的互动，我都称之为“非对称的亲缘”，也就是孩子在一个家庭里与母亲这边亲属的互动，多于与父亲那边亲属的互动，抑或反之。我怀疑，基因组印记理论是否真的有助于理解人们社会互动的进化。也有证据表明，基因组印记与某些类型的自闭症有隐蔽的关联。有些基因是在大脑里被打上印记的，我很乐于去弄清楚这些过程。

雪莉·蒂尔曼（Shirley Tilghaman）的实验室曾经检测过我的猜测，那是最令人激动的一次实证研究，还是在蒂尔曼担任普林斯顿大学校长之前。那是最早描绘有印记的基因的实验室之一。蒂尔曼的一个博士后保罗·弗拉纳（Paul Vrana）观察了两只种类不同的老鼠的杂交情况，其中一只拥有很多不同的伴侣，幼崽的父亲可能都不相同（称作A组），同时，另一只只有一个伴侣，也就是一个父亲是一窝所有幼崽的父亲，而且雌鼠有80%的机会一直与雄鼠在一起并生产出下一窝幼崽（称作B组）。研究者预测，A组的老鼠比起B组的老鼠，父系与母系之间的基因组会发生更强烈的冲突。事实上，当你比较这些老鼠时，你会在它们出生时的体重上看到戏剧性的差异。

如果一只老鼠幼崽的父亲是A组的那一族群的后代，其父系基因组就会更强烈地选择从母体那里获取更多资源。父系基因组会去匹配而不会强烈反抗父系需求的母系基因组，按照这种方式杂交，其后代会比标准的后代个头儿更大。如果在互惠性的杂交里，父系基因组来自B组的族群，而母系基因组来自A组的族群，后代就会比标准的后代更小。由此保罗·弗拉纳能够说明，这种差异主要是由于这两个族群的有印记的基因而产生的。这也说明，印记基因之间的区别可能会对物种的形成过程产生影响，特别是社交系统与匹配系统的变迁会引起印记表达的变化。这也会导致姊妹种之间的生殖隔离。

下一项工作是在杜克大学医学中心的肝脏肿瘤实验室里完成的，那里也在研究基因组印记。兰迪·杰托（Randy Jirtle）和基思·基利安（Keith Killian）出于好奇，他们观察了袋鼠和一种卵生哺乳动物鸭嘴兽，为了看看基因组印记是如何产生的。他们发现，在鸭嘴兽身上看不到基因组印记，至少在他们观察的基因上没有看到，但是在袋鼠身上看到了。因此，在袋鼠与鸭嘴兽共同的祖先之前，基因组印记的出现与生命诞生的源头或多或少地保持了一致性。这类研究里确实有一些让人兴奋的领域。

最近另一个令人好奇的观察还需要理论解释。比如说，在老鼠的实验中有证据表明，父系基因特别倾向于下丘脑的发育，而母系基因特别倾向于新脑皮层的发育。我已经说过，有些母系-父系基因组之间的冲突可以在一个个体内部被观察到，因为大脑的不同部分对不同类型的行动有不同的偏好。对于老鼠体内发生的事情，我还没有找到很好的解释，但我很想知道。在一个更开阔的层面上，也许上述一些理论在一定程度上说明了内在冲突的主观体验：为什么有时候我们很难调整好自己的心智状态。如果心智只是一台最大化适存度的计算机，而且只有单一的适存度函数，那么我们经常感觉到的难以抉择的麻痹状态就毫无意义了。如果我们被迫做出一个艰难的决策，甚至会耗费我们一整天的精力，即使我们还有可能以这种或那种方式做出更好的决策。也许这可以解释为一个政治辩论，在同一心智中有着不同工作事项的代理人之间的辩论。但是这样就变得很有投机性了。

我想在未来重新回到植物问题上，其实我已经在植物生命周期上投入了大量工作，我在撰写博士论文的过程中所做的工作看起来只产生了很小的影响，所以我想重新思考那些想法。我一直想写一本《植物社会学》（Sociobotany），把特里弗斯、爱德华·威尔逊和道金斯对动物的研究方式引入对植物的研究中。植物学现在开始关注植物生命周期的不同阶段，和在不同阶段一棵植物会与其他植物合作的情况。特里弗斯提出的亲子代际冲突有助于理解种子发育的某些奇怪特征，以及植物的胚胎学。对于这类奇特现象，我最喜欢的案例之一是松树及其亲属的种子。这种种子包含很多种卵，可以被很多种花粉管受精，这种花粉管的功能等价于精子。在一颗种子里，有很多胚胎，这些胚胎会相互竞争，最后只有一个胚胎可以在种子里存活下来。这样就出现了同胞之间激烈的竞争，甚至会引发同胞之间的互相残杀。由于植物繁殖的奇特性，创造出那些胚胎的卵子在基因上与其他卵子是完全一样的，所以，发生在胚胎之间的竞争其实是来自于父系基因，这些父系基因来源于不同的花粉管。因此，我期待在松树的胚胎里发现基因组印记。

另一个有趣的案例是在千岁兰身上发现的，千岁兰这种奇特的植物生长在纳米比亚的沙漠里。又一次因为植物基因的奇特性，导致每一个卵细胞的基因都不相同，千岁兰也是在种子里相互竞争去创造胚胎。卵子并不是等着花粉管来到卵子里，而是在管里生长以迎合花粉管。这其实就是一场，让花粉管正好落在卵子上的竞赛。发生受精后，胚胎又会争相回到种子里，争取第一个获得种子里储存的食物。这种不可思议的奇怪行为只是植物胚胎学家的一次观察而已，但是我想，利用不同基因个体之间冲突的思想，可以给出让人满意的解释，解释为什么会在卵子基因全部相同的千岁兰身上观察到这种现象。

这里有些思想还与进化心理学家的工作有交集。尽管我不是每天都与他们交流，但是他们喜欢我的工作，我也会跟踪他们的工作进展。一位真正的心理学家一定会是一位进化心理学家。在进化心理学名下的每一个理论是否可以经受进化的检验，这又是另一个问题了，但是把这个问题换一个说法：达尔文理论是否与理解心智和人类行为有关，那么进化心理学家就能够明白并可以正确回答了。我们是进化而来的生命，因此我们的心理也不得不用其他因素里自然选择的术语来理解。

2002年10月22日