东罗马帝国到马其顿王朝统治后期，衰落的趋势已成定局。时局的动荡、君主的频繁更迭，让帝国的政治问题迭出。在内忧外患的困境下，昔日强大的东罗马帝国最终走向覆灭的深渊。
1204年，第四次东征的十字军攻破东罗马帝国首都君士坦丁堡，并将这座繁华之都的财富洗劫一空。十字军攻占君士坦丁堡后，在这里建立了一个幅员不大的拉丁帝国。经过选举，来自佛兰德斯的鲍德温伯爵被选为拉丁帝国的皇帝。
这场战争的幕后推手威尼斯也从中获益匪浅，它掌控了伯罗奔尼撒半岛南端的两个重要港口，从此紧紧将爱琴海和黑海入口控制在自己手中。此外，它还取得了东罗马帝国境内的众多的岛屿和重要港湾，而帝国剩余的地方则被新成立的几个小国家所瓜分。
君士坦丁堡被十字军攻陷时，许多贵族高官纷纷携带家眷和财宝出逃至海峡对面的小亚细亚地区。皇帝阿列克修斯三世的一个女婿提奥多雷在圣索菲亚大教堂被君士坦丁堡民众推举为皇帝，而后他仓皇撤出君士坦丁堡。后得到深感十字军威胁的突厥苏丹的支持，他在尼西亚定居下来。之后，提奥多雷以尼西亚为中心，建立了一个新的帝国，即尼西亚帝国。与此同时，原东罗马帝国皇室的后裔和贵族也建立了一些国家。
尼西亚帝国公开宣布继承东罗马帝国的正统，但建国之初一直受到拉丁帝国的追击打压，处境颇为艰难。1205年，希腊—保加利亚联军在亚得里安堡战役中全歼拉丁帝国军队，鲍德温皇帝被俘，尼西亚帝国这才得以缓口气。1261年，尼西亚军队在君士坦丁堡城内的希腊人帮助下，兵不血刃占领了这座城市，拉丁帝国的末代皇帝鲍德温二世仓皇出逃。同年8月中旬，巴列奥略王朝的迈克尔·巴列奥略在圣索菲亚大教堂举行了加冕典礼，自称东罗马帝国皇帝迈克尔八世，开始了巴列奥略王朝的统治。
东罗马帝国在迈克尔·巴列奥略手中得到短暂的复兴，但是当此后的皇帝们一门心思在欧洲大陆开疆拓土时，却遭到来自亚洲的奥斯曼土耳其人的入侵。东罗马帝国民众拒不承认天主教与东正教合而为一，那些从西方来的雇佣军对这里的战事也采取了作壁上观的态度，东罗马帝国只剩下了苟延残喘之力。
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15世纪末，原东罗马帝国的小亚细亚和巴尔干半岛大部分都已落入奥斯曼帝国之手。虽然奥斯曼土耳其人信奉伊斯兰教，但却以东罗马帝国继承者自居。而此时莫斯科公国的伊凡三世也宣布自己为东正教的保护人，以示其为东罗马帝国继承者，他的孙子伊凡四世成为后来俄国的第一任沙皇。
1396年9月底，东罗马帝国请来的援军——最后一次东征的十字军，在尼科堡战役中被奥斯曼土耳其军队大败。因为来自亚洲的蒙古人帖木儿从后面袭击，导致奥斯曼帝国后院起火，苏丹巴耶济德一世被迫班师回援，东罗马帝国才暂时免于灭亡。
动荡的时局、四分五裂的国家政权，以及加速衰落的帝国军队，让东罗马帝国再无翻身之力。1451年，奥斯曼苏丹穆罕默德二世与威尼斯人订立协议，从而解除了威尼斯人对东罗马海军的援助。经过了两年的准备，1453年5月底，奥斯曼土耳其军队攻陷君士坦丁堡，东罗马帝国最后一位皇帝君士坦丁十一世在战斗中身亡，宣告东罗马帝国彻底覆灭。
圣索菲亚教堂
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