铂类配合物

1．顺铂　顺铂与依托泊苷（Etoposide，VP-16）联合（EP方案）可作为治疗小细胞肺癌（small-cell lung cancer，SCLC）或非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）的一线方案，联合丝裂霉素（Mitomycin，MMC）、异环磷酰胺（IMP方案），或长春瑞滨（Vinorelbin）等方案为目前治疗NSCLC常用方案。以顺铂为主的联合化疗亦为晚期卵巢癌、骨肉瘤及神经母细胞瘤的主要治疗方案，与ADM、CTX等联用对多部位鳞状上皮癌、移行细胞癌有效，如头颈部、宫颈、食管及泌尿系肿瘤等。

（2）时辰药理学特点：①药动学特点。静脉注射、动脉给药或腔内注射后广泛分布于肝、肾、前列腺、膀胱、卵巢，亦可达胸腔、腹腔，极少通过血脑屏障。t1/2在2d以上，若并用利尿药可明显缩短半衰期。主要经由肾排泄。②时辰药效及时辰毒理。顺铂的药效和不良反应呈平行的变化模式，凌晨给药不良反应大，作用强，在晚上给药不良反应小，作用弱。对小鼠的用药剂量为按体重16mg/kg时测定顺铂昼夜4个不同时间点的不良反应，结果显示，3HALO给药的死亡率为80%，而9HALO给药的死亡率仅为10%。在昼夜6个不同时间点测定顺铂对小鼠的LD50，结果表明在02:00顺铂急性毒性最强，18:00急性毒性最低。

2．卡铂　卡铂（Carboplatin，CBP）主要用于不能耐受顺铂治疗所致呕吐的晚期卵巢癌、睾丸癌、头颈部癌、肺癌等。

（1）一般药理学特点：卡铂的主要毒性为骨髓抑制，如白细胞和血小板下降，少数患者也有血红蛋白下降表现。可引起消化道反应如恶心、呕吐，但较顺铂轻微。个别患者血清丙氨酸氨基转移酶（serum glutamic-pyruvic transaminase，SGPT）升高及心电图异常。耳毒性及脱发的发生率也低于顺铂。用药时须注意：①对顺铂或其他含铂化合物有过敏史者慎用；②妊娠、哺乳期妇女与老年患者禁用或慎用；③水痘、带状疱疹、感染、肾功能减退患者慎用；④不能耐受甘露醇的患者可能也不能耐受卡铂的注射；⑤用药期间应随访，检查听力，神经功能，血液尿素氮、肌酐清除率与血清肌酐测定，血细胞比容、血红蛋白测定、白细胞分类与血小板计数，血清钙、镁、钾、钠含量的测定。

（2）时辰药理学特点：荷S180瘤小鼠腹腔注射卡铂，在02:00（动物活动期）给药死亡率最低，14:00（动物睡眠期）死亡率最高，02:00给药小鼠平均存活时间最长，14:00最短，且02:00给药动物外周血白细胞下降率显著低于其他时间给药，此时用药对骨髓毒性较低。但也有研究表明小鼠睡眠早期给予卡铂毒性最低。对卵巢癌患者，在18:00输注药物较06:00给药血小板减少的发生率低。

3．奥沙利铂　奥沙利铂（Oxaliplatin，LOHP）与氟尿嘧啶和亚叶酸钙联合应用。一线应用治疗转移性结直肠癌；辅助治疗原发肿瘤完全切除后的Ⅲ期（Duke C期）结肠癌。

（1）一般药理学特点：奥沙利铂属于新的铂类抗肿瘤药，作用机制尚未完全清楚。有研究表明，奥沙利铂通过产生水化衍生物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成。奥沙利铂在多种肿瘤模型系统（包括人结肠癌、直肠癌模型）中，都表现出广谱的体外细胞毒性及体内抗肿瘤活性。体内、体外试验也证实对顺铂耐药的肿瘤模型，奥沙利铂仍然有效。体内和体外研究均观察到奥沙利铂与氟尿嘧啶联合应用具有协同细胞毒作用。

奥沙利铂与氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合使用最常见的不良反应为胃肠道（腹泻、恶心、呕吐及黏膜炎）、血液系统（中性粒细胞减少，血小板减少）及神经系统反应（急性，剂量累积性，外周感觉神经病变）。总体上，这些不良反应在奥沙利铂与氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合使用时比单独使用氟尿嘧啶/亚叶酸钙时更常见、更严重。给药时不可使用含铝的注射材料，未经稀释不能使用，不得用盐溶液配制或稀释，不要与其他任何药物混合或经同一个输液通道同时使用。奥沙利铂输完后需冲洗输液管道。奥沙利铂的应用范围仅限成人，且应用时应按照患者的耐受程度进行剂量调整。

（2）时辰药理学特点：奥沙利铂的给药峰期在16:00，此时奥沙利铂对顺铂和卡铂耐药肿瘤细胞株有显著的抑制作用。奥沙利铂和氟尿嘧啶有显著协同作用，在时辰化疗方案中常将两药联合应用，疗效显著。