第六节 抗感染免疫
人和动物在生活过程中，需要不断地与其周围或侵入体内的病原体进行斗争，以维持机体内部环境的稳定和平衡，从而保证机体的健康。人和动物机体与病原体斗争、抵抗感染的能力即为抗感染免疫（anti-infectious immunity）。
一、抗细菌感染免疫
（一）先天性抗细菌感染免疫
健康完整的皮肤和黏膜是阻止病原菌侵入的强有力屏障。汗腺分泌的乳酸，皮脂腺分泌的脂肪酸，以及组织和体液内的各种抗感染物质（补体、溶菌酶、防御素、干扰素等）均有一定抗菌作用。血脑屏障能阻止病原菌及其他有害物质从血液进入脑组织或脑脊液，对中枢神经系统有保护作用。胎盘屏障使细菌及其有害产物不易通过胎盘屏障进入胎儿。同时细菌代谢产物、补体活化产物及某些细胞因子等，吸引吞噬细胞向感染部位游走和聚集，继而吞噬和杀灭病原菌。另外，一些细菌如革兰阴性菌脂多糖激活的补体产物能够直接导致细菌膜裂解，或通过细胞黏附作用增强吞噬细胞的吞噬功能。
（二）特异性抗感染免疫
特异性抗体介导的体液免疫是抗细胞外细菌感染的最有效免疫应答。体液免疫主要通过如下机制发挥其抗感染作用。
1.中和毒素：特异性抗体可以直接中和病原菌产生的毒素，抑制毒素的致病作用。此外，毒素与抗体形成的复合物（尤其在毒素－抗体复合物与C3b结合后）更易于被吞噬和清除。例如链球菌高热毒素，可被相应抗体中和，如体内缺乏该抗体，则常常引起皮内红斑反应。但内毒素如脂多糖抗原性较弱，机体主要通过补体、吞噬细胞和抗体介导的免疫应答将其清除。
2.溶解杀菌作用：细菌与特异性抗体（IgG或IgM）结合后，能激活补体的经典途径，最终导致细菌的裂解死亡。
3.调理吞噬作用：一些具有多糖荚膜的细菌如肺炎链球菌、葡萄球菌等可以抵抗吞噬细胞的吞噬，但它们能够诱导机体产生特异性抗体，当这些细菌与特异性抗体结合而被调理时，即可被吞噬细胞吞噬和清除。如链球菌毒力因子M蛋白抗体通过调理作用显著增强了吞噬细胞的吞噬功能，从而起到保护作用。此外，当有补体的参与时，抗体的调理作用更强，表明抗体与补体之间在调理吞噬上具有重要协同作用。
4.黏膜免疫作用：一些革兰阴性菌通过菌毛等特殊结构或分子黏附在宿主肠道、泌尿生殖道等黏膜上而导致感染，而特异性黏膜免疫在阻止细菌黏附和入侵上发挥着重要作用。分泌型IgA在特异性黏膜免疫中承担主要角色，其广泛存在于泪液、唾液、鼻液以及肠道、气管黏膜所分泌的液体中，机体的大部分黏膜表面由IgA提供保护，其通过与病原菌的特异性结合，能够阻断病原菌的黏附，还可发挥调理作用，介导巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬作用，防止病原体黏附到黏膜上皮细胞表面，从而阻断病原体在黏膜定居与侵入。例如，小肠黏膜局部合成的抗霍乱弧菌A脂多糖抗体和抗肠毒素抗体，可通过抑制霍乱弧菌黏附到小肠黏膜表面、阻碍肠毒素与其受体的结合，抵制霍乱的发生。此外，IgG和IgM也可提供对局部黏膜的保护，如生殖道黏膜主要由IgG保护。
但针对结核分支杆菌、布氏杆菌及产单核细胞李氏杆菌等细胞内寄生细菌的感染，机体主要通过细胞免疫应答抵抗感染，而体液免疫应答作用不大。细胞内病原菌能够通过多种机制抑制吞噬细胞对其进行杀伤和清除，而能够在单核-吞噬细胞系统内生存、繁殖，并随着吞噬细胞的移动而感染体内多种组织器官。机体内活化的NK细胞通过释放IFN-γ激活巨噬细胞，使巨噬细胞的杀伤功能上调，进而杀伤细菌。这种先天性杀伤功能，在控制早期感染阶段发挥主要作用，但不足以控制细胞内细菌的长期感染。若要更有效地清除病原菌和控制感染，必须有特异性细胞免疫应答的参与。CD8＋T细胞和CD4＋T细胞在抗细胞内细菌感染中起主要作用。
二、抗病毒感染免疫
机体抗病毒感染免疫需要体液免疫、细胞免疫和细胞因子的共同参与，互相协调，以阻止病毒侵入、复制。
（一）抗体的抗病毒感染效应
抗体是抗病毒体液免疫的主要因素。参与机体抗病毒感染免疫的抗体分子主要有IgG、IgM和IgA。抗体分子可以通过对病毒的中和作用、调理作用及ADCC作用等一系列机制，以不同方式作用于病毒生活周期的不同阶段以抵抗病毒的入侵和感染。
1.中和作用：当病毒入侵机体时，首先是局部黏膜抗体对入侵病毒的阻止作用。呼吸道、消化道、泌尿生殖道等局部黏膜抗体（尤其是分泌型IgA）可通过与病毒结合，诱导附着位点构象的改变，来阻断病毒黏附到黏膜上皮细胞表面，预防感染的发生。可见，局部初次免疫产生的局部特异性抗体特别是分泌型IgA，对预防再次感染起着关键性作用。
当病毒进入血液时，循环抗体（主要包括IgG和IgM）能有效地与病毒表位结合而中和病毒，抑制其与细胞表面受体结合，阻止病毒进入细胞及随后的增殖，如抗流感病毒HA的抗体可中和流感病毒而起到保护作用。当病毒颗粒黏附细胞后，抗体还能抑制病毒的外壳与细胞膜的融合，以干扰病毒穿入和脱衣壳。需要注意的是，在初次感染的恢复过程中，循环抗体起的作用不大，但在防止病毒的再感染中起重要作用。
2.促进病毒被吞噬的作用（调理作用）：抗体与病毒颗粒结合后，可促进病毒颗粒的凝聚或凝集，从而增强病毒被巨噬细胞吞噬和裂解，补体的参与可增强这种作用。
3.ADCC作用与免疫溶解作用：与感染细胞表面的病毒抗原表位结合的抗体Fc片段可与NK细胞或巨噬细胞的Fc受体结合，进而导致感染细胞经ADCC而被裂解。另外，抗体与病毒感染细胞表面的病毒抗原表位的结合还可激活补体，导致感染细胞裂解。
可见，抗体在抵抗病毒感染中发挥着重要作用，但在宿主体内对某个特定病毒的不同抗原表位可以产生多种不同特异性和亲和力的抗体，而其中仅有部分抗体具有有效的抗病毒活性，因此确定能够保护宿主不受病毒感染的抗体特性具有重要意义。
（二）细胞免疫的抗病毒感染效应
虽然局部或全身（循环）抗体在抵抗病毒感染中发挥重要作用，但抗体不能抵抗细胞内感染（利用基因工程技术制备的胞内抗体除外）。而针对进入细胞内的病毒和不能激发机体产生高水平特异性保护性抗体的病毒感染，细胞介导的免疫应答起主要作用。
1.NK细胞在早期防御中的重要作用：在病毒感染后的最初3～d，NK细胞能够直接非特异性杀伤病毒感染细胞和清除病毒。如果NK细胞缺乏，则可导致病毒反复感染。
2.细胞毒性T细胞在清除病毒中的关键作用：被病毒致敏的CTL通过识别病毒感染靶细胞表面的MHC－抗原肽复合物，直接杀伤靶细胞和病毒。在大多数病毒感染后3～d，CTL的杀伤活性逐渐增强，至感染后7～d达到高峰，所以一般初次感染后7～d，体内的病毒将被清除。在清除病毒抗原后，活化的T细胞减少，免疫系统恢复到稳定状态，并具备了特异性细胞免疫记忆功能。
3.细胞因子在抗病毒感染中的作用：病毒感染可以刺激机体快速产生IFN-α/β，发挥抗病毒作用。同时IFN-α/β还能活化NK细胞，促进其杀伤功能，同时上调巨噬细胞活性，促进ADCC。另外，CD4+Th1细胞和CD8+T细胞受到病毒抗原刺激后，释放IFN-γ、IL-2等细胞因子及巨噬细胞或单核细胞趋化因子，巨噬细胞被吸引到感染局部，进而活化并分泌TNF，而TNF与IFN-γ协同作用使邻近细胞具有抗病毒增殖的功能，这样就在感染部位周围建立起一道防线，可以限制感染扩散。同样，IFN-γ和IL-2也可活化NK细胞，增强其抗感染功能。
三、抗真菌感染免疫
（一）先天性抗真菌感染免疫
在机体抵抗真菌感染的免疫应答中，巨噬细胞、嗜中性粒细胞和单核细胞起主要作用，NK细胞和肥大细胞也承担着重要作用；补体系统和Th1型细胞因子是抗真菌感染的重要组成部分，尤其是吞噬细胞产生的早期细胞因子在宿主抗真菌感染应答中起关键作用。
1.吞噬细胞在清除真菌中的核心作用：真菌突破机体的皮肤和黏膜侵入机体内后，激活补体，导致大量的C3b沉积于其表面进行调理，同时吸引吞噬细胞至感染部位，对真菌进行识别、吞噬与杀伤。此外，在没有补体的调理作用下，吞噬细胞则主要通过识别真菌表面的甘露糖/甘露糖蛋白和葡聚糖，实现对真菌的吞噬。
2.NK细胞的直接杀伤作用：NK细胞在抗真菌感染中通常起支持作用，其主要作用包括：直接杀伤真菌或抑制其生长；产生IFN-γ和TNF-α，激活吞噬细胞。
3.早期Th1型细胞因子的关键作用：感染初期，嗜中性粒细胞、巨噬细胞、NK细胞等对真菌进行先天性免疫应答的同时还迅速释放TNF-α、IL-12、IL-18和IFN-γ等细胞因子，这些早期细胞因子能够募集并增强吞噬细胞的杀菌作用，促进Th1型抗真菌免疫应答。
（二）获得性抗真菌感染免疫
真菌感染可以激发机体产生特异性抗体和细胞免疫，但在抵抗大多数真菌感染的获得性免疫应答中，细胞免疫起关键作用。机体对很多真菌的有效细胞免疫应答是出现肉芽肿性炎症。
真菌感染致敏的T细胞释放的IFN-γ、IL-2等细胞因子可吸引巨噬细胞到感染局部，并增强巨噬细胞的吞噬和杀菌作用，诱发迟发型变态反应，产生肉芽肿。当去除Th1相关的细胞因子时，机体对真菌的敏感性提高。例如，去除IFN-γ，机体对白色念珠菌的敏感性增强。T细胞还能够识别真菌抗原，释放颗粒酶直接将真菌杀死，例如T细胞可直接杀死新型隐球菌和白色念珠菌。
体液免疫在抗真菌感染中起一定作用。特异性抗体可通过调理作用、激活补体、增强细胞免疫应答等途径增强机体的抗感染能力。
【复习思考题】
1.简述非特异性免疫应答的组成。
2.如何理解特异性免疫应答？
3.特异性免疫应答的特点有哪些？
4.简述特异性免疫应答的一般过程。
5.简述MHCⅠ和MHCⅡ类分子在抗原提呈中的作用。
6.什么是T细胞介导的免疫应答（细胞免疫）？
7.简述T细胞介导的免疫应答的过程。
8.试述T细胞介导的免疫应答的生物学意义。
9.什么是B细胞介导免疫应答（体液免疫）？
10.简述B细胞介导的免疫应答的过程。
11.简述B细胞介导的免疫应答的生物学意义。
12.试述初次应答和再次应答的特性比较。
13.什么是变态反应？变态反应有哪些类型？
14.各型变态反应发生的机理是什么？举例说明各型变态反应。
15.试述抗细胞外和细胞内细菌感染免疫。
16.试述抗体和细胞介导的免疫在抗病毒感染中的作用。
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