神经退行性疾病

（一）阿尔茨海默病

痴呆中最常见的类型为阿尔茨海默病，约占痴呆患者的70%， 阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的最常见的神经变性疾病，也是全球痴呆的最主要原因，主要表现为记忆能力和日常生活行为能力的进行性减退。这种疾病由诊断到死亡的临床病程一般为10~15年。随着全世界人口老龄化的进展，AD的发病率正不断增加。其中，65岁以上老年人的患病率高达5%， 占老年性痴呆的40%以上。早期其临床表现很不典型，在活体状态下尚缺乏诊断AD的生化指标， 其临床诊断准确率仅有63%～80%，而“金标准”确诊却依赖于神经病理学的检查，即绝大多数患者最终确诊依靠尸检。 AD的组织学特点表现为神经元的缺失、神经元纤维缠结和淀粉样物质沉积。病理组织学检查发现在神经元纤维缠结明显的部位，神经元丢失最多；而神经元纤维缠结主要位于内侧颞叶、海马区， 其次为扣带回及皮质联合区，再次为大脑顶叶和额叶等。AD的生化特征是大脑皮质乙酰胆碱减少，导致皮质维持正常记忆和认知功能的胆碱能细胞缺失。此外，由于脑神经元的退变，引起线粒体功能缺陷，使大脑能量代谢功能降低。AD的病程发展呈渐进性、阶段性变化，其极早期症状很难被家人及本人发现，临床上更是难以察觉。在早期，它是以轻度记忆功能减退、智能下降以及社会交往能力退化为临床的突出表现。AD的记忆力减退主要变现为近期记忆力的下降，远期记忆力尚可，随着病情的进展，患者的远期记忆力开始下降，患者自觉接受新事物困难，记不清家属的名字，以前的事情回忆困难，思考问题的能力减弱，还会出现情感淡漠、反应缓慢，言语减少，甚至有的患者会出现幻觉、妄想抑郁、焦虑、烦躁不安等。最终，会出现记忆力的完全丧失，表现为意识含糊，主动性功能减退、生活能力明显下降甚至丧失。轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI） 被认为是介于正常老化与痴呆之间的一种过渡阶段，表现为轻度的记忆缺损和智能损害，但尚未到痴呆的诊断标准。MCI包括多种类型和原因。Petersen等将MCI分为4个亚型：单认知域遗忘型（single domain-amnestic MCI，sd-aMCI）、多认知域遗忘型（multiple domainamnestic，MCI，md-aMCI）、单认知域非遗忘型（single domain-nonamnestic MCI，sd-naMCI）和多认知域非遗忘型（multiple domain-nonamnestic MCI，md-naMCI）。MCI患者中每年10%～15%发展为AD，2年约为40%，3年为20%～53%，在4～5年约有55%进展为AD，而相应年龄的正常人群每年AD的发病率仅为1%～2%，由此可见，MCI患者比一般人群中痴呆发病率高10倍左右，是发展为AD的极高危人群。

在AD及MCI方面主要检测大脑各区域NAA、Cr、Cho及MI的浓度及各个代谢物与Cr的比值。NAA主要在神经元线粒体内合成，存在于神经元及其轴突内，是神经或轴突密度和异型性的标志物。NAA主要分布于神经元内，在磁共振频谱上被认为是神经元的标志，其水平的降低反映了神经元的减少和脱失以及功能的异常，检测NAA浓度可反映神经元组织细胞内的神经元数目和神经元代谢情况。Cho是组成细胞膜的主要成分之一，包括甘油磷酸胆碱、磷酸胆碱和磷脂酰胆碱，其升高代表细胞膜代谢活跃，与神经胶质增生有关，它参与细胞膜的合成及转运。Cr包括肌酸、磷酸肌酸等，在各种生理状态下以及病理状态下变化都相对稳定，很多实验研究把Cr作为内标，以各种代谢物与Cr的比值来衡量各代谢物的变化。MI主要存在于神经胶质细胞，是神经胶质细胞及其增生的标志，而神经胶质细胞功能失调被认为是AD的病因之一。AD患者脑白质中MI水平上升可能与代谢异常、胶质增生和选择性白质梗死有关。研究表明，脑组织中这些代谢物的水平与痴呆患者的认知水平以及痴呆的程度紧密相关。 近年来，1H-MRS对AD及其极早期阶段（MCI）研究取得了一些成果，NAA/Cr在许多脑区的灰质和白质中均有减少，AD的痴呆严重程度与NAA/Cr呈明显正相关，提示其变化可以反映痴呆的程度。研究表明，最有价值的代谢异常是MI/Cr增高，神经病理学研究提示，扣带回后部是AD最先受累的部位，枕叶皮质的损伤只见于AD的很晚期。现今大多数用比率来研究痴呆与正常的老年人的代谢物变化，有研究表明，MI/Cr比率＞0.70高度提示阿尔茨海默病，这和SPECT研究有一致性。在aMCI或AD中， Cho浓度的变化一直是令人困惑的难题之一，目前对Cho的研究结果很不一致，根据经典的细胞膜学说：Cho参与乙酰胆碱合成，而胆碱能神经元受代谢变化影响，并受动态平衡比例缓冲，由于合成磷脂酰胆碱同样也以 Cho 为原料，当 Cho 消耗减少时，会通过 “自食” 机制，双分子磷脂酰胆碱获得到 Cho，从而合成乙酰胆碱；磷脂酰胆碱代谢为甘油磷酸胆碱，进而再代谢为磷酸胆碱和自由的Cho，磷脂膜的降解使Cho和磷酸二酯水平升高。神经生化研究发现，AD患者的乙酰转运酶严重下降，与记忆和认知相关的胆碱能神经元数量减少。磷酸二酯升高与组织内的老年斑数量有关，所以认为 Cho 升高是出现老年斑的标志。但也有研究发现Cho也有降低或发现MCI患者的Cho/Cr与正常对照组无明显差异。也有学者对MCI患者进行了研究，发现此类患者中颞叶的 NAA浓度比对照组降低，与对照组比较差异有统计学意义；而与AD患者比较差异无统计学意义（图4-2-1）。此种差异可能与痴呆患者的病情程度、采样部位以及使用的参数的不同等因素有关。大多数研究认为与认知相关区域的NAA、NNA/Cho 比值、NAA/MI比值降低，而 Cho/Cr比值、MI/Cr比值升高。所以检测这些代谢物质在大脑内的含量的变化，可以提供MRI不能获得的病变脑区的生化信息，是常规成像的有益补充，并为大脑损伤的程度和治疗后的转归带来精确的信息。

图4-2-1 正常对照组、MCI及AD组之间谱线的比较

[引自：Kantarci K， Jack CR Jr， Xu YC， et al. Regional metabolic patternsin mild cognitive impairment and Alzheimer's disease:A 1H MRS study. Neurology, 2000, 55(2):210-217]

（二）血管性痴呆

与脑血管因素有关的痴呆，统称为血管性痴呆（vascular dementia，VaD）。血管性痴呆实际上是指大脑功能衰退，特别是与智能有关的功能全面衰退，而且要衰退到一定程度的综合征。通常包括记忆力、认知力、情绪与行为等一系列的症状与体征，并且持续到数个月或半年以上。病因主要是脑内血管病变，也可以是颅外大血管及心脏的病变，间接影响脑内血管，因供血不足而致脑组织缺血缺氧性改变，最终使大脑功能全面衰退。VaD的大体分为多发性脑梗死性痴呆、小血管性痴呆、低血氧-低灌流性痴呆以及出血性痴呆。

VaD患者主要表现在皮质下白质受损为主，其NAA/Cr、NAA/Cho的比值与AD相比AD下降更为明显，AD患者最早受累的部位是海马区，以及皮质灰质区，主要是NAA浓度的下降及NAA/ Cr比值降低；而VaD和AD患者脑中均存在NAA/ Cr的降低及MI/Cr的增加，但是这些代谢物差异在不同痴呆类型中一般出现在不同的脑区，VaD患者主要发生在大脑皮质下区域的白质，甚至更为广泛的累及全脑，AD患者主要发生在顶叶和颞叶灰质中，最早出现在海马，并且VaD相对AD在大脑皮质下的NAA/Cr降低更明显，而VaD、AD以及正常对照组的Cho/Cr无显著差异。Waldman等对大脑皮质进行研究发现，VaD患者枕叶MI/Cr明显低于AD患者，VaD患者不存在此相关性，且AD组MI/NAA与MMSE具有相关性，同时还发现两组患者NAA/Cr和Cho/Cr的降低没有明显差异。MI在AD的早期阶段无明显变化，而MI异常最早出现在AD早期阶段，NAA/MI比值则是诊断AD较为可靠的指标。对于Cho的研究结论不一，VaD患者脑白质区Cho水平明显增高，有人发现AD患者水平高于正常组，也有人发现两者无差别（图4-2-2）。

（三）额颞叶痴呆——Pick病

额颞叶痴呆是以额颞叶萎缩为特征的痴呆综合征，是神经变性痴呆较常见的病因，约占全部痴呆病人的1/4。约1/4的额颞叶痴呆病人存在Pick小体，可诊断为Pick病。额颞叶痴呆实际上包含Pick病及临床表现类似的Pick综合征，如额叶痴呆等。发病高峰为60岁，女性较多。额颞叶痴呆和Pick病的组织病理学特点是特征性局限性额颞叶萎缩，杏仁核、海马、黑质和基底节均可受累；Pick病可见Pick细胞和Pick包涵体，缺乏Alzheimer病特征性神经原纤维缠结和淀粉样斑。镜下可见萎缩脑叶皮质各层神经细胞显著减少，Ⅱ、Ⅲ层明显；胶质细胞弥漫性增生伴海绵样变。

额颞叶痴呆发病率较低，这方面MRS所研究的相对较少，其中典型表现为Pick病，在MRS方面与AD有同样的异常表现，尤其是MI/Cr比率升高，有研究者利用短TE检查，发现额叶白质MI/ Cr比率升高，且大于灰质内的比值，然而只有结合临床表现才能较好地提示Pick病。

（四）帕金森病

图4-2-2 血管性痴呆患者定位图及谱线

注：可见Cho/Cr明显升高
[引自：Salem D， Walker PM， Osseby GV， et al. Subcortical gray matter N-acetylaspartate reduction in two cases of vascular dementia. Clin Imaging. 2003, 27(1):14-17]

帕金森病（Parkinson's disease，PD）又称“震颤麻痹综合征”、巴金森症或柏金逊症。该病是一种常见于中老年的神经系统变性疾病，多在60岁以后发病。主要表现为患者动作缓慢，手足或身体的其他部分的震颤，身体失去柔软性，帕金森病是老年人中第四位最常见的神经变性疾病，在≥65岁的人群中，1%患有此病；在＞40岁的人群中则为0.4%，本病也可在儿童期或青春期发病。

传统的组织病理学研究尚未明确PD患者的纹状体神经元的数量和功能改变是否有关联。PD的代谢研究是评价黑质纹状体，研究认为原发性帕金森病患者脑干、尾状核、苍白球、丘脑、半卵圆中心、额叶、顶叶、颞叶和枕叶中NAA/ Cho、NAA/Cr比值与健康组比较没有明显的改变（图4-2-3）。其他研究也没有发现纹状体、枕叶中NAA/Cr比值降低。因此，多数学者认为利用1H-MRS检测NAA代谢变化不能说明这些部位神经元破坏。然而有的1H-MRS初步研究表明， 未经药物治疗的原发PD患者壳核的NAA水平显著降低， 提示黑质纹状体-多巴胺能神经元末梢缺失和壳核神经元的功能障碍， 而经左旋多巴治疗的患者纹状体的NAA水平有所恢复（图4-2-4）。也有研究者亦发现PD患者豆状核NAA水平有小幅度下降。但是，对于PD要与帕金森综合征（Parkinson's syndromes，PS）相鉴别。PS包括多系统萎缩（MSA）、进行性核上性麻痹（PSP）、皮质基底变性（CBGD）、血管性帕金森综合征（VPS）等。这些综合征在临床上缺乏特征性表现，与PD难以鉴别，往往在尸检时才得以确诊。1H-MRS 可以提高这些病种的生前确诊率，并有利于PD的鉴别诊断。研究表明PD与PSP、CBGD、MSA和VPS组比较， 在前皮质的NAA/Cr比值显著下降， 而非血管性痴呆的患者在壳核的NAA/ Cr比值下降显著。与PD、MSA和VPS组比较，CBGD组在前皮质和壳核的NAA/ Cr值显著下降。在PSP和MSA患者的壳核和苍白球NAA/Cr和NAA/Cho显著低于对照组和PD组，由于各组间Cho和Cr的浓度无显著性差异， 所以NAA/Cr和NAA/Cho下降主要是NAA降低的结果，可提示在PSP和MSA患者基底节区存在显著的神经元破坏和缺失，并且NAA下降水平与神经元破坏程度有关。

（五）21-三体综合征和橄榄脑桥小脑退行性变

21-三体综合征又称唐氏综合征、（Down syndrome， DS）先天愚型，属常染色体畸变，是小儿染色体病中最常见的一种。21-三体综合征包含一系列的遗传病，其中最具代表性的第21对染色体的三体现象，会导致包括学习障碍、智能障碍和残疾等高度畸形。几乎所有的DS在40岁左右发展为AD。MRS研究发现成年DS在痴呆发作前MI水平明显升高但不伴随NAA的减少。痴呆发作后的频谱形式与AD基本一致，即显示为NAA和NAA/Cr的比率减低。

有研究者利用MRS对橄榄脑桥小脑退行性变患者的小脑、灰质和白质进行了研究，发现此类患者NAA/Cr、NAA/Cho的比值减低，症状更重的小脑内NAA/Cr的比值明显减低，这提示橄榄脑桥小脑退行性变患者的小脑功能发生障碍。最近的研究表明，在颞叶NAA/Cr、Cho/Cr、MI/Cr和GABA/Cr比值也会明显地降低。

图4-2-3 帕金森患者定位于左侧纹状体及谱线 NAA/Cr比率未见异常

（引自：刘浚 主译. 脑磁共振波谱成像.天津：天津科技翻译出版公司, 2005）

图4-2-4 帕金森患者定位于左侧放射冠及谱线图 NAA/Cr比率降低

[引自：Seppi K， Poewe W. Brain magnetic resonance imaging techniques in the diagnosis of parkinsonian syndromes. Neuroimaging Clin N Am， 2010, 20(1):29-55]

（六）运动神经元退行性疾病

肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral scler，ALS）1H-MRS 有助于发现ALS脑内病变部位（图4-2-5）。1H-MRS 可通过活体检测ALS运动区NAA/ Cr比值， 间接说明该部位（肌萎缩区） 存在着神经元破坏和缺失。Bowen 等研究初步证明了ALS大脑半球两侧运动区NAA/Cr水平是下降的，下降最显著的部位是中央前回运动区，其次是中央后回感觉区、顶上叶/楔上叶、额上回后部，并且随着远离中央前回运动区，NAA/Cr比值呈逐渐上升的趋势，在额上回前部的NAA/Cr的比值几乎接近正常。ALS患者的中央前回Cho和MI的浓度较对照组显著性增加，但在楔叶两组无明显的差别，NAA较对照组显著减少。而中央前回Cho和MI的浓度显著增加，NAA 和Glu显著减少。也有研究发现ALS患者大脑内NAA/Cr和NAA/MI的比值降低显著。