瘦素与眼部新生血管形成

目前，关于瘦素在新生血管性眼病中的作用研究主要集中在DR方面，其在DR中的作用如下：

1．瘦素与糖尿病的血流动力学改变 瘦素经血循环到达人类内皮细胞与长型受体结合，通过信号转导、蛋白磷酸化而发挥作用。由于瘦素受体在脑内主要表达于下丘脑，该部位也为心血管功能的主要调控区，因此它可直接经跨膜转运通过血脑屏障作用于中枢神经激活交感神经系统，引起血压升高，同时直接作用于心肌上的瘦素受体导致心率增快；另一方面，它又促进血管内皮细胞释放NO等细胞因子舒张血管，降低血压。高浓度血瘦素水平常见于肥胖者，常伴有高胰岛素血症，可引起血压、心率和肾血管阻力均轻度升高。动物实验提示高瘦素血症动物当阻断NO作用后，血压、心率和肾血管阻力进一步升高，肾小球滤过率明显降低；高浓度葡萄糖下，胰岛素刺激内皮细胞NO生成的作用明显降低。Winters等证实ob／ob鼠瘦素替代会导致显著的体重减少和受损内皮依赖性血管舒张反应的改善，他们发现ob／ob大鼠主动脉环对去氧肾上腺素（苯福林）和去甲肾上腺素的血管收缩反应增强，而且被NO合成受阻所调节；ob／ob大鼠肠系膜微血管上对乙酰胆碱的血管舒张反应明显减弱；用瘦素行血管内皮细胞的孵育培养可使NO的释放增加。

早期DM患者有器官血流量增加，Patel等用激光多普勒流量计测量分析发现DR患者眼血流量明显增加，Koner等通过测量视网膜血管内荧光素平均通过时间发现糖尿病患者平均通过时间均下降，提示血流量增加，推测其为瘦素引起交感神经兴奋所致。DM患者常有高血压，同时糖尿病患者血管自主调节能力受损，以上均可使毛细血管压力升高，血压相应升高。

2．瘦素与内皮素－1 Quehenberger等体外研究人脐静脉内皮细胞上瘦素对于内皮素－1（endothelin－1，ET－1）的表达的影响，发现经过瘦素培养的人脐静脉内皮细胞介导了时间、剂量依赖性ET－1mRNA的表达和蛋白分泌，且此过程可被抑制，即经过应用反义硫代磷酸寡核苷酸对抗瘦素受体b进行预先培养人脐静脉内皮细胞，之后和瘦素共同培养，可增加转录因子AP－1的主要成员c－fos和c－jun的核染色并增加AP－1与DNA的结合；而用ET－1增强子构建的暂时转染研究显示，当缺乏AP－1结合位点或当共染有过度表达突变位点jun的质粒，且此质粒可结合c－fos而非DNA，这时瘦素引发的增强子活性增强的作用消失，说明瘦素有促进ET－1分泌的作用。ET是体内强力的血管收缩因子和有丝分裂因子，因而推测糖尿病患者血瘦素水平升高会导致ET的分泌增多、血压升高、视网膜血管压力增高，促进DR发展。

3．瘦素与内皮细胞增生 瘦素受体b和瘦素受体a在人类内皮细胞上均有表达，瘦素可促进内皮素的分泌及有丝分裂增加，故瘦素可引起内皮细胞增生。Bouloumie等应用人脐静脉内皮细胞，瘦素可引发促有丝分裂蛋白激酶ERK－1和ERK－2酪氨酸磷酸化，其浓度可激活最大量细胞增殖，并形成毛细血管样管道。另有研究证实瘦素在体外如鸡绒毛胚囊膜和鼠角膜可引起内皮细胞增殖和形成新生血管；Sierra－Honigmann等证实了体外血管生成作用。近年研究发现瘦素具有协同FGF及VEGF促进有孔毛细血管生成的作用，应用免疫组化方法对牛微血管内皮细胞进行检测证实瘦素可诱导产生脂肪组织内新生血管，且为有孔血管。人动脉硬化斑块处血管内膜瘦素受体表达增加，MMP和TIMP表达增加，主要位于内膜新生血管的内皮细胞、巨噬细胞或泡沫细胞中，均提示瘦素参与动脉粥样硬化的产生，从而促进DR的发展。

4．瘦素与血栓形成 人类血小板上表达长型瘦素受体b，使酪氨酸残基磷酸化，进而增强二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板集聚，发挥浓度依赖性促进血小板凝集的作用，因此推断肥胖者因高瘦素血症可促进血栓形成，导致视网膜血管血栓栓塞。

5．瘦素促进PDR 免疫组化发现糖尿病患者的视网膜增殖性纤维血管组织中有瘦素和瘦素受体，瘦素可能通过长型受体直接介导血管生长效应，短型受体介导视网膜周围组织的改变，导致DR患者从非增殖性向增殖性病变发展。瘦素可激活两条信号支路PI3K－Akt－eNOS和MAPK－ERK1／2，诱导内皮细胞的迁移，引起内皮细胞的增生，导致PDR。DR患者的血清及玻璃体中瘦素浓度高于非糖尿病且无血管形成的各种眼病者，PDR或视网膜脱离者的玻璃体瘦素浓度升高更为明显。在CNV中瘦素发挥了积极的作用。Gariano等认为瘦素参与DR的发生，有PDR的糖尿病患者血清瘦素水平比无PDR的糖尿病患者高70%，其中4例血清瘦素浓度＞60μg／L的糖尿病患者患有PDR。