及其受体表达的影响因素

（一）缺氧对VEGF及其受体表达的调节

Yamagishi等发现缺氧增加了VEGF mRNA的表达，使内皮细胞增生、血管形成。抗人VEGF的单克隆抗体BL－2mAb完全阻断了缺氧所致的血管形成。众多研究证实，缺氧可上调VEGF基因表达，这与缺氧诱导因子－1（hypoxia induce factor－1，HIF－1）密切相关。在VEGF 5′端增强子内存在HIF－1结合位点，HIF－1与VEGF 5′端结合后使VEGF的转录和表达增强。据Gerber等报道，将人脐静脉内皮细胞低氧环境下处理，flt－1表达增加，而KDR mRNA水平无变化或轻度抑制，经研究发现，低氧通过定位在flt－1启动子－976到－937的低氧诱导增强子元件而直接上调flt－1的基因表达。

（二）胰岛素对VEGF及其受体表达的调节

胰岛素对糖尿病患者有诸多益处，长期的胰岛素强化治疗可以阻止或改善糖尿病并发症的发展。然而，在治疗最初的2年内却导致视网膜病变的暂时性恶化，第3年后的继续强化治疗则使病变发展的危险性显著降低。Sone等发现急骤降低血糖使培养的牛视网膜色素上皮细胞VEGF表达上调。胰岛素使血管内皮细胞编码VEGF121和VEGF165的mRNA表达水平上调，但VEGF受体KDR和flt－1的mRNA表达无显著改变，而抗人VEGF的单克隆抗体BL－2mAb完全阻断了胰岛素引起的内皮细胞增生和血管形成。Lu等对大鼠视网膜和人的视网膜色素细胞进行研究，发现胰岛素通过增强VEGF启动子活性（但不影响转录稳定性），增加了神经节细胞层、内核层、色素上皮细胞层的VEGF mRNA表达。有研究表明胰岛素通过形成HIF－1αARNT复合体，诱导包含低氧反应元件的基因，从而增强VEGF基因转录而增加VEGF mRNA和分泌蛋白水平。另据报道，胰岛素上调VEGF mRNA的表达是通过酪氨酸磷酸化作用的受体激活了核因子κB而介导的。

（三）血管紧张素Ⅱ对VEGF及其受体表达的调节

目前已从基因水平证实了眼部组织有独立合成肾素－血管紧张素的能力，眼内的血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）可能参与局部血液供应，或参与糖尿病视网膜血管病变的发生。

Otani等对牛视网膜微血管内皮细胞进行了研究，发现AngⅡ刺激KDR／flk－1mRNA的表达呈时间和剂量依赖性，但对flt－1无此作用。AngⅡ不引起KDR／flk－1mRNA半衰期的明显改变，但使基因转录速率增加了5．4倍。AngⅡ增加了KDR蛋白质合成，使细胞表面的结合位点增加，但并不改变亲和力。AngⅡ引起的KDR／flk－1mRNA表达增加被其Ⅰ型受体拮抗剂阻断，其Ⅱ型受体无此作用。同时发现AngⅡ增强了VEGF引起的牛视网膜微血管内皮细胞的增生和血管生成，但AngⅡ单独对视网膜血管形成及细胞生长并无明显作用。

随后Otani等进一步对牛视网膜周细胞深入研究，发现AngⅡ引起VEGF mRNA表达增加呈时间和剂量依赖性，AngⅡ的Ⅰ型受体拮抗剂能阻断此作用，而AngⅡ的Ⅱ型受体拮抗剂无此作用。AngⅡ激活VEGF基因转录而不改变mRNA的半衰期。

（四）其他生长因子对VEGF表达的调节

表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、转移生长因子－β（transforming growth factor－β，TGF－β）和胰岛素样生长因子－1（insulin－like growth factor－Ⅰ，IGF－Ⅰ）等均可上调VEGF mRNA的表达。已有研究发现，尽管新生血管调节因子众多，但单独灭活VEGF即可广泛抑制生理和病理性新生血管的形成。曾发现抗VEGF抗体阻断了bFGF引起的内皮细胞分裂，是否VEGF是其他促血管生成因子的中介者尚有待研究。