目前，大多数感音神经性耳聋和前庭功能障碍还没有有效的治疗方法。利用基因治疗手段将保护性基因或改变细胞表型的基因转入耳蜗成为治疗这种慢性内耳疾病的潜在方法。随着对耳聋分子生物学的深入研究，一些耳聋基因的相继发现，为耳聋基因治疗提供了更多的可供选择的基因治疗靶。使内耳基因治疗有着更加广阔的应用前景。内耳基因治疗已从过去的探索基因治疗的可行性上，转移到安全地转导潜在的治疗基因，治疗获得性和遗传性听力损失方面。但此应用目前只限于动物实验，还没有在人类应用的报道。内耳基因治疗主要应用于以下几个方面。
（一）遗传性耳聋
大约15%的遗传性听力损失是常染色体显性遗传的非综合征性耳聋，并且这些耳聋表型反映了常染色体功能的负相作用。因此沉默因常染色体突变而发生改变的功能可以起到保护听力的作用。近来有学者用RNA干扰技术将GJB2突变基因R75W进行沉默，发现，此突变基因小鼠的听力得到了恢复。如果希望了解更多耳聋基因请查看http：//webhost．ua．ac．be/hhh．网站。这些基因都将成为基因治疗的靶基因。
（二）维持螺旋神经节细胞的存活
当毛细胞由于种种原因损伤时，维持螺旋神经节细胞存活并保持其功能完整性的神经营养因子将不再被分泌，于是螺旋神经节细胞发生退行性变。而螺旋神经节细胞的存活对耳蜗移植起着关键性的作用，成功的耳蜗移植需要健康的螺旋神经节细胞存在。目前研究发现神经营养素，如神经营养素－3、脑源性神经营养因子（BDNF）在毛细胞以及听神经和前庭神经的发生、发展及存活中起着至关重要的作用。虽然有研究者用微渗透泵将这些蛋白直接注入耳蜗，并且使受损的听神经复苏，但此方法过于繁琐，且仅能提供短时的疗效。极大地限制了其在临床上的应用。获得长效简便的基因治疗方法无疑是最佳手段。现今，已有人尝试用病毒为载体将外源性的神经营养素和神经营养因子导入耳蜗，从而使螺旋神经节细胞存活。国内翟所强教授也曾用腺病毒为载体将神经营养因子导入耳蜗，防治噪声性聋。
（三）维护毛细胞的存活
前面所提到的神经营养因子，在保护毛细胞免受损伤方面也起着重要作用。用基因治疗的方法使这些因子过表达，能保护毛细胞免受噪声、耳毒性药物及其他因素的损伤。随着氨基糖苷类抗生素导致的内耳损伤机制的阐明，用于基因治疗的新目标靶也被发现。抗氧化药基因治疗已经被应用。利用载体使抗氧化药酶或过氧化氢酶过表达，从而保护毛细胞免受耳毒性药物损伤。另外，这种方法在治疗噪声性耳聋中也有很好的作用。
（四）促使毛细胞再生
在耳蜗形成过程中，毛细胞和支持细胞来源于同一前体细胞。在鸟类和爬行类，受损的毛细胞能够通过支持细胞的转分化形成新的毛细胞，而哺乳动物的毛细胞是终末分化细胞，受损后是不可逆的。近年来，在哺乳动物内耳毛细胞发育和再生方面的研究取得了许多突破性的进展。其中一个重要成果就是发现了“碱性螺旋－环－螺旋”（basic helixloop－helix，bHLH）基因。此调控因子在毛细胞分化过程中起关键作用，比如果蝇A－tonal小鼠同源基因1（mammalian atonal homolog1，Math1）是毛细胞分化的必需基因，起正性调控作用；而哺乳动物多毛和分裂增强同源基因1（mammalian hairy and enhancer of split homologs，Hes1）和哺乳动物多毛和分裂增强同源基因5（mammalian hairy and enhancer of split homologs，Hes5）作为毛细胞分化的负性调节因子，则分别对IHC和OHC的准确调控起作用。当耳蜗器官培养物过表达Math1或果蝇atonal人类同源基因1（human atonal homolog1，Hath1）后，会产生异位毛细胞。此外，有学者利用腺病毒载体转染Hath1基因至成熟豚鼠耳蜗的内淋巴囊从而构建Hath1基因的过表达模型，结果显示在耳蜗内产生了不成熟的毛细胞，并且吸引了听觉神经细胞，最近又有学者利用腺病毒载体将Math1基因导入成熟的卡那霉素致聋后豚鼠内耳非感觉细胞，结果诱导了毛细胞的再生，并且首次实现了听功能的恢复。国内杨仕明教授也在此方面做了一些有益尝试，分别用腺病毒和纳米材料为载体将Math1基因导入耳蜗使其过表达，发现能使受噪声损伤的毛细胞得到恢复。
在基因治疗用于感音神经性聋的研究中，尽管已成功地应用于动物实验，取得了可喜的成果，但仍存在一些问题有待解决。在治疗性目的基因的选择方面如前所述，尽管已发现了众多保护毛细胞及维护听功能的因子，但到目前为止还没有报道哪一个因子能使听觉系统再生。因此需要我们深入地了解支持听觉功能的分子调控机制，尤其是发现能使耳蜗细胞再生和调控耳蜗基因表达的基因。发现这些新的基因，这些基因的替代或沉默能使听功能恢复。
总之，听力障碍内耳基因治疗已向临床应用方向发展。病毒和非病毒载体已能将外源基因稳定地转导到外周听觉系统，未来将发展一种混合载体，它既具有非病毒载体的安全性，又有病毒载体的长期性、高效性。通过对导入途径的改进，找到组织创伤小、分布广泛地进入通路。找出有效的治疗性目的基因，能够使听功能恢复。通过对以上工作的深入研究，相信在不久的将来，基因治疗感音神经聋的设想将会成为临床应用的现实。
（郭维维 杨仕明）
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