人、鼠和鸡内耳胚胎发育过程、形态结构与功能均相似，简述其形态发育过程如下：内耳由特定外胚层组织经过增厚，形成耳基板（placode），再向中胚层逐渐内陷，经过耳沟（pit）耳杯（cup）期，直到上端融合，形成耳囊（cyst），再逐步发育成内耳各结构（图28－1）。在耳囊期，其腹内侧部分细胞分化成感觉斑（图28－1C中黑色区域），该感觉斑再发育成耳蜗的Corti器和前庭的壶腹嵴（crista）与囊斑（macula）区，再由各感觉斑细胞分化成毛细胞与支持细胞。
在上述内耳发育过程中，涉及多种多样的基因，下面从几个不同角度进行阐述。
（一）按耳囊发育时间顺序出现或表达的基因
根据Hamburger and Hamilton（HH）分期，Selina N．等将Baker ＆Bronner－Fraster按耳囊胚胎发育过程综述的不同基因表达时间表进行了修订（表28－1）。Miguel Torres等按耳基板期（otic placode）、耳囊期（otic visicle）和分化期（differentiation）总结了不同物种基因表达或相关基因情况（表28－2）。
图28－1 内耳胚胎发育过程
耳基板（placode）；耳沟（pit）；耳杯（cup）；耳囊（cyst）；迷路（labrinth）；Corti器（C）；壶腹嵴（crista）和囊斑（macula）
（摘自Jane Bryant等，2002）
表28－1 Selina等修订按耳囊胚胎发育过程综述的鸡与人（或小鼠）不同基因表达情况
（续 表）
注：HH为Hamburger Hamilton分期；E为胚胎天数（enbryo day）
表28－2 Miguel Torres等不同物种耳囊发育期基因表达或相关基因情况
（续 表）
（续 表）
注：SCCs为半规管，CVG为耳蜗前庭神经节
（二）与内耳形态结构发育密切相关的基因
1．Notch通路 众所周知，Notch信号在内耳发育中起重要作用，一方面促进感觉斑发育，另一方面在感觉斑发育期介导细胞之间的侧抑制，因而使毛细胞和支持细胞的产生达到一种平衡状态，换言之，也就是调控毛细胞的产生，其作用机制模式是：Notch的配体Serrate 1（在鼠和人为Jag1）激活Notch，然后驱动Sox2和骨生成蛋白4（bone morphogenetic protein 4，Bmp4）的表达，并正反馈增加Serrate 1表达，从而调控感觉斑区毛细胞的分化。Lunatic fringe是Notch信号的弱抑制剂，调节Notch与其他配体间的相互作用。Notch1敲除小鼠（Notch1－/－）毛细胞发育明显增多，支持其介导侧抑制，维持毛细胞和支持细胞产生平衡的理论。
2．Math1基因 Math1（小鼠）属转录因子，与Atoh1（人）、Cath1（鸡）和Atonal（果蝇）是同源基因，与内耳毛细胞的产生关系密切，在Math1敲除小鼠（Math1－/－）耳蜗和前庭毛细胞均不能发育；而在耳蜗非感觉区异位表达后，可以诱导毛细胞和支持细胞前体细胞向毛细胞转化，Math1是毛细胞产生的必要条件。
3．骨生成蛋白（bone morphogenetic proteins，BMPs） BMPs在内耳发育中具有重要的意义，已知BMPs信号通路参与内耳感觉细胞的分化与增殖，其中BMP4出现表达是耳蜗和前庭各感觉斑开始产生的标记，BMP4具有调控毛细胞分化与形成数目的作用，BMP4通过对抗其拮抗药Noggin的作用，可以中断半规管的发育。
4．成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factors，Fgfs） 近年来，Fgfs在脊椎动物内耳早期胚胎发育中的作用受到关注，其中Fgf2、Fgf3、Fgf8、Fgf10、Fgf19在耳基板发育的启动、内折（Invagination），在诱导耳囊的形成中具有重要的作用，Fgf20与毛细胞分化有关。
5．Pax－Six－Eya－Dach信号网 是耳基板形成的早期标记，也在多种器官发育中产生作用，如眼睛、肌肉形成（myogenesis）等。Pax2，－5，－8，Six1，Six4，Eya1和Dach1蛋白相互作用，与内耳早期发育的调节密切相关。Pax2基因敲除的小鼠（Pax2－/－），耳蜗管不能发育。
（三）其他相关基因或因子
1．Wnt信号 发育中的内耳可以观察到各种Wnt信号，其中作用比较清楚的如Wnt8c，它由Fgf19诱导产生后，再由Wnt8c诱导Fgf3表达，最后Fgf19与Fgf3协同作用，诱导内耳的发生。
2．Dlx5基因 因敲除的小鼠（Dlx5）水平和后半规管壶腹不能发育。在毛细胞分化期小鼠感觉斑区依次有p27Kip1，Math1，myosinⅦa的表达，提示它们与毛细胞发育可能密切相关。
3．Smads基因 是最新发现的哺乳动物体内转化生长因子－β（transfoming growth factor－β，TGF－β）信号转导途径中一个重要的新基因家族，目前有9个成员，是细胞质内TGF－β信号转导分子，可以将TGF－β信号直接由细胞膜转导入细胞核内。
杨仕明等研究表明，Smad4、Smad5基因敲除小鼠导致严重听力障碍，而且内耳听觉器官包括毛细胞、支持细胞和螺旋神经节等出现不同程度的损害，并发现软骨细胞特异性Smad4条件基因敲除后，小鼠由于基因的缺陷而出现了重度感音神经性耳聋，纯合子小鼠出现全聋，并且观察到内耳发育的畸形和感觉上皮细胞发育不良的独特现象。Smad4在胚胎期表达较弱，最初表达在即将发育为蜗轴及耳蜗底圈的柱状上皮部分，这些上皮将分化为感觉细胞及支持细胞的部分，但蜗轴形成后在蜗轴部分的表达减弱，参与骨的形成，可能与TGF－β超家族的另一成员骨形成蛋白（BMP）有一定的相关性。总之，Smads与内耳形态、结构发育和功能关系密切。这部分内容已经在“四、条件基因敲除小鼠模型与应用”一节作详细描述。
如果能明了内耳发育每一时期的分子机制，尤其是毛细胞发育期前后的分子机制，那就为选择基因（诱导因子）导入，诱导体内毛细胞前体细胞或导入的干细胞向毛细胞分化，再生新的毛细胞提供了理论基础，给临床感音性聋病患者的基因治疗带来了希望。
（邹艺辉 杨仕明）
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