线粒体基因分子生物学机制

线粒体是细胞氧化磷酸化场所，提供细胞所需能量。某些线粒体DNA突变与听力损失关系密切，其中mtDNA12SrRNA基因突变与非综合征听力损失和药物敏感性听力损失有关。携带这一突变的听力损失个体呈现出不同的外显率，提示可能有其他的修饰基因参与听力损失表型；另一种与听力损失相关的线粒体基因是tRNASer（UCN），在不同的听力损失家系，这一基因的突变表型可以表现为听力损失或伴有其他症状，如肌阵挛性癫、共济失调、严重的精神运动阻抑和糖尿病。有关线粒体突变引起听力损失的机制目前尚不完全清楚，有可能与线粒体氧化磷酸化功能障碍，不能为耳蜗活动提供充足的能量有关。

（一）mtDNA12SrRNA基因

mtDNA突变所致的感音神经性听力损失常发生在儿童后期或成年早期，通常为高频听力损失，呈进行性发展，外显率变异较大；其中大多数为SHI，也有NSHI。

目前对NSHI相关的mtDNA突变研究最多的是12SrRNA上的1555A＞G突变。1992年，Jaber等首先在一个母系遗传性NSHI的阿拉伯－以色列家系中发现12SrRNA　1555A＞G突变，随后在其他种族的家系以及散发患者中也发现该突变与NSHI有关。进一步研究发现，在不接触氨基糖苷类抗生素的情况下，1555A＞G突变即可导致不同表现型的听力损失，自重度先天性听力损失到轻度的进行性或迟发性听力损失，直至正常听力。而作为第1个报道的导致NSHI的mtDNA突变位点，已证实其与氨基糖苷类抗生素的耳毒性关系密切，无论是家族性的氨基糖苷类抗生素高敏感特性所出现的听力损失毒性还是散发的氨基糖苷类抗生素耳毒性患者均存在1555A＞G的突变，即使小剂量、正常用药途径或仅用一次耳毒性药物也可能出现耳中毒性反应。

在不同种族的家系人员中进行的分子流行病学调查发现，1555A＞G突变在不同的种族中有着明显的变异性。在西班牙的感音神经性听力损失家系中1555A＞G突变频率高达27%（Estivill，1998；Torroni，1999）；而在日本，感音神经性听力损失的散发病例中突变频率在3%左右，在实行人工耳蜗植入的患者中达10%，在有氨基糖苷类用药史的患者中这种突变高达33%和59%（Usami，2000）；在芬兰人中，对于散发的感音神经性听力损失的调查中发现，1555A＞G突变频率在2．6%左右（Lehtonen，2002）。在中国，在对具有各种听力表型的散发听力损失患者进行线粒体基因12SrRNA的分子流行病学研究发现5．1%的患者存在1555A＞G突变，高于国外既往报道的比例；而在有耳毒性药物接触史的患者中，则突变比例高达12．03%，由此提示线粒体突变在中国药物性听力损失患者中发病比率高出我们以往的估计和想象；同时还看到在临床诊断为听神经病和大前庭水管综合征的患者中未发现此突变，提示1555A＞G突变对此类患者的致病意义可能不大。12SrRNA上还有一个突变－1494C＞T较为常见，认为与氨基糖苷类抗生素耳毒性及NSHI相关。该突变可以造成（但未必一定造成）听力下降，其他因素诸如核修饰基因、线粒体单体型或者氨基糖苷类抗生素等，都对与1494C＞T突变有关的外显率以及听力损失程度有影响。

由线粒体突变造成的NSHI表型变化非常大，甚至在同一个家系也是这样，这种变化的原因可能是遗传性的也可能是环境因素造成的；特别是1555A＞G突变，与服用氨基糖苷类药物或者与一种细胞核基因之间的相互作用，个体在未使用氨基糖苷类抗生素时可能仅是“携带者”，表型完全正常，但其子女可通过母亲得到该突变，子女在婴儿期一旦使用氨基糖苷类抗生素，就会因为遗传易感性而导致听力损失。因此，在欧、美国家对于氨基糖苷类抗生素药物的应用有着严格的要求和积极的监测及检测手段，尤其是对于12SrRNA　1555A＞G突变的分子检测已经广泛地应用到新生儿筛查及高危人群的筛查中。对于具有家族性母系遗传背景及1555A＞G突变的亲属成员将禁止使用氨基糖苷类抗生素，而对于新生儿则实行常规检测，拥有该突变者将提示禁用氨基糖苷类抗生素，而不具有该突变者并不能说明可以随意应用氨基糖苷类抗生素，因为这些人群中可能具有线粒体其他的突变或者核基因的突变。在我国，药物性听力损失是新生儿先天性听力损失及成人后天性听力损失的主要原因之一，在国内进行听力损失易感基因诸如线粒体12SrRNA　1555A＞G的突变筛查工作，将为新生儿及高危人群提供遗传咨询，从而预防药物性听力损失的发生、减少听力损失的发病率，为全社会作出应有的贡献。目前相关工作正在全国深入展开。

（二）tRNASe（UCN）

现有可以检测到的其他与NSHI有关的mtDNA突变大多数发生在tRNA部分，包括tRNASe（UCN）基因中的7445A＞G、7472insC、7510T＞C及7511T＞C等类型。各型发病年龄不同，且呈进行性，最终可达重度听力损失，其外显率可能受耳蜗异质性程度和（或）线粒体或者核修饰基因的影响。其中最常见的是7445A＞G，其临床表现具有高度变异性，该突变是在一个苏格兰家系、一个新西兰家系和一个日本家系中发现的。Sevior等（1998）研究发现听力损失伴有掌跖角化病，再次检查新西兰和苏格兰家系也证实这个突变存在。因此7445A＞G突变可能是一种综合征型突变，而皮肤病损常常被人所忽略。tRNASer（UCN）的其他突变被认为影响了分子高度保守的受体臂。7472insC突变的表型可以是从非综合征型听力损失到一种与神经系统有关的综合征，比如共济失调、肌痉挛癫或认知损害，在家系中表型也不一样，一些亲属为异质体，同质体的个体表现出神经系统症状和听力损失，但也可能有核修饰基因的存在。另外两种突变7510T＞C和7511T＞C，其患者的发病年龄、听力损失程度和伴随症状都有很大的变异性，有学者认为这是由于受到环境和遗传的共同作用而产生的表型的差异性，也与突变携带者细胞中的野生型线粒体和突变型线粒体的比例有关。