线粒体基因突变与疾病

第二节　线粒体基因突变与疾病

一、线粒体基因突变的类型

1.错义突变　错义突变也称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关，常见的有Leber遗传性视神经病和神经肌肉性疾病。

2.蛋白质生物合成基因突变　该类基因突变比错义突变的疾病表型更具有系统性特征，且所有蛋白质生物合成基因突变都为tRNA突变，并与线粒体肌病相关，主要有肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病、母系遗传的线粒体心肌病等。

3.缺失、插入、重复突变　大片段的缺失往往涉及多个基因，可导致线粒体氧化磷酸化功能下降，产生的ATP减少，从而影响组织器官的功能。mtDNA缺失突变可引起绝大多数眼肌病，常见于神经性疾病及一些退化性疾病。mtDNA缺失与重复突变存在于许多神经肌肉性疾病及一些退化性疾病、肾病和肝病，这种mtDNA缺失导致的疾病一般无家族史，如Kearns－Sayre综合征（眼肌病）、线粒体心肌病、帕金森病、Alzheimer病、非胰岛素依赖型糖尿病等。插入突变在mtDNA中少见。

4.mtDNA拷贝数目突变　mtDNA拷贝数目突变是指mtDNA拷贝数大大低于正常值，较少见，仅见于一些致死型婴儿呼吸障碍、酸中毒或肝、肾功能衰竭的病例。

二、线粒体遗传病

1.Leber遗传性视神经病　Leber遗传性视神经病（Leber hereditary optic neuropathy，LHON）于1871年由Leber医生首次报道，是被证实的第一种母系遗传的疾病，至今尚未发现一个男性患者将此病传给后代。其主要症状为视神经退行性变，故又称Leber视神经萎缩。患者多在18～30岁发病，男性较多见，个体细胞中突变mtDNA超过96%时发病，少于80%时男性患者症状不明显。临床表现为双侧视神经严重萎缩引起的急性或亚急性双侧中心视力丧失。本病多以视神经受侵为主，较少伴有其他症状和体征，可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常等。诱发LHON的mtDNA突变均为点突变。

2.肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病（myoclonus epilepsy with ragged－red－fibers，MERRF）　MERRF患者通常在10～20岁发病，主要临床表现为阵发性癫痫，伴有进行性神经系统障碍。患者的母系亲属常表现有一些症状，如脑电图异常、感觉神经听力丧失、痴呆、呼吸异常、扩张性心肌病和肾功能障碍等。

80%～90%的MERRF患者mtDNA的tRNA基因的第8 344位点存在A→G突变，少部分患者在同一基因的第8 356位点存在T→C突变。该类突变主要影响线粒体呼吸链的酶复合物Ⅰ、Ⅳ，使tRNA的赖氨酸基因的TΨC Loop区发生改变，致使蛋白质合成受阻。

3.线粒体脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征（MELAS）　MELAS患者通常在10～20岁发病，主要临床表现为阵发性呕吐、癫痫发作和中风样发作、血乳酸中毒、近心端四肢乏力等，有时伴痴呆、耳聋、身材矮小等症状。中风具有可逆性。约80%患者的mtDNA编码的tRNA基因的第3 243位点有A→G的突变，另四种少见的突变均出现在该基因的第3 291、3 271、3 256和3 252位点。

4.Kearns－Sayre综合征　患者可表现出一系列不同的症状，从仅有眼肌麻痹、眼睑下垂及四肢肌病到视网膜色素变性、乳酸中毒、感觉神经性听力丧失、运动失调、心脏传导功能障碍，甚至痴呆。具有前一类症状时，称为进行性眼外肌瘫痪；发展成为后一类症状时，即称为Kearns－Sayre综合征（KSS）。KSS有以下三个共同特征：患者20岁以前发病，30～40岁就死亡；有进行性的眼外肌麻痹；有色素视网膜炎。这种病的早期诊断是较困难的。

5.线粒体心肌病　本病主要累及心脏和骨骼肌，患者常有严重的心力衰竭，常见的临床表现有劳力性呼吸困难、心动过速、全身肌无力、全身严重水肿、心脏和肝脏增大等。

Ozawa等1990年报道原发型、肥厚型和扩张型心肌病患者的心肌mtDNA中存在有7.5kb的缺失，缺失部位两侧为同向重复序列CATCAACAACCG，缺失位置位于ATP合成酶－6基因和D环区之间。

6.其他与线粒体有关的病变　帕金森病、肿瘤、糖尿病、冠心病、氨基糖甙抗生素诱发的耳聋、衰老等被研究证明与线粒体有关。例如，衰老与线粒体氧化磷酸化酶活性降低以及分裂终末的组织中突变mtDNA的积累密切相关。

小结

本章主要介绍了线粒体基因组的结构和遗传特点，详细阐述了常见线粒体遗传病：Leber遗传性视神经病、肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病、线粒体脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征、Kearns－Sayre综合征、线粒体心肌病。要求学生掌握常见线粒体基因组的遗传特点及常见线粒体遗传病的特点；熟悉其发病的原因；了解线粒体基因组的结构。

能力检测

一、选择题

1.下列哪项不是线粒体基因组的遗传特点？（　　）

A.母系遗传　　B.异质性　　C.突变率低　　D.半自主性

2.蛋白质生物合成基因突变的遗传病是（　　）。

A.Leber遗传性视神经病和神经肌肉性疾病　　　　B.母系遗传的线粒体心肌病

C.Kearns－Sayre综合征　　　　　　　　　　　　D.致死型婴儿呼吸障碍

3.MERRF患者通常发病在（　　）。

A.10～20岁　　B.20～40岁　　C.40～50岁　　D.0～5岁

4.KSS有三个共同特征，以下哪项不是其共同特征？（　　）

A.20岁以前发病，30～40岁就死亡

B.进行性的眼外肌麻痹

C.色素视网膜炎

D.中风样发作

二、名词解释

1.线粒体遗传病

2.母系遗传

3.异质性

三、简答题

1.简述Leber遗传性视神经病的发病特点和病因。

2.比较肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病与线粒体脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征的发病特点。

（孙双凌）