2014年,ESC公布了PARADIGM-HF试验,结果表明,NYHA2-4级的收缩性心功能不全患者服用新药LCZ696,平均随访27个月,二级终点的风险下降20%,全因病死率降低16%,减少了心力衰竭住院率和心血管原因病死率。LCZ既与肾素-血管紧张素系统有关,又超越了它,并取代了一个可信赖的老药——依那普利。研究结果同步发表在《新英格兰医学杂志》,将对未来的临床实践产生重大影响。
PARADIGM-HF研究入选了8000多例患者,在LCZ696表现出出色的临床效果和ACEI比较的良好安全性后,试验提前终止。试验的两位主要研究者分别是来自美国德克萨斯西南大学的MiltonPacker教授和来自苏格兰格拉苏哥大学的JohnJV McMurray教授。
表4 PARADIGM-HF,LCZ696与依那普利临床效果的风险比
(1)一级终点
LCZ696是第一个将血管紧张素受体-脑啡肽酶受体抑制剂联合并取得成功的新药。LCZ696的化学结构是血管紧张素受体拮抗剂(ARB)缬沙坦添加在脑啡肽酶抑制剂sacubitril上,形成了一种新药。LCZ696也是第一个颠覆了十几年来一成不变的心力衰竭治疗法则的新药。研究结果表明,对于门诊治疗、症状稳定,左室射血分数减低的心力衰竭患者(HFREF),LCZ696增加利钠肽的血浆浓度,减少了心力衰竭的发病率和病死率,疗效超越单用ACEI或ARB,而且患者对这一新药的耐受性更好。LCZ696降低心力衰竭发病率和病死率的作用在症状不太严重、属于低危的患者中效果更显著。因为患者在现有的治疗下症状已趋于平稳,医师可能会认为无须给这样的患者调整用药,但这样的患者服用LCZ696获益更大。
PARADIGM-HF与其他几个主要心力衰竭研究入选的患者相比,均为轻到中等程度的心力衰竭,但PARADIGM-HF试验已取得出色的治疗效果,给心力衰竭患者带来了新的希望,临床适用于目前已接受最好抗心力衰竭治疗的患者群。PARADIGMHF试验带给心力衰竭患者症状和预后的显著改善,可能会改写未来心力衰竭治疗指南。曾服用脑啡肽酶抑制剂(ARNI)的患者已表现出临床终点事件发生率显著降低,这种获益在大多数亚组,以及非常例外的黑种人和射血分数>35%的患者都被观察到,LCZ696安全较好,很少出现不良反应。
入选的428例黑种人随机分到试验组,白人是唯一列表观察LCZ696对一级终点或心血管死亡影响的人种。一个难以解释的现象是,先前未用ACEI治疗的患者服用LCZ696没有取得心力衰竭的显著获益。是因为样本大小不同出现了统计学问题?还是因为初始应用ACEI、再用LCZ代替ACEI导致获益减少?尚需要进一步研究来证实。
本试验随机入选了8399例NYHA分级2~4级、左室射血分数(LVEF)<35%)、利钠肽水平升高、至少完成4周ACEI或 ARB(相当于依那普利10mg/d)治疗的患者。入组患者尽可能维持β受体阻滞剂的稳定剂量,更好地应用醛固酮受体拮抗剂。在以其他指南为基础治疗的条件下,患者入选后随机分为服用LCZ696200mg,2/d治疗组和服用依那普利10mg,2/d治疗组。平均治疗时间超过27个月,心血管死亡率或心力衰竭住院率在LCZ696组是21.8%,在依那普利组是26.5%;全因病死率分别为13.3%和16.5%,LCZ明显优于依那普利。
表5 PARADIGM-HF试验中相关不良事件发生率
血管性水肿发生率在LCZ696和依那普利组之间没有显著差异,LCZ696在药物设计时已考虑到避免这一并发症。在此药的研发过程中,药理学家首先对与LCZ696具有相似药物特性的另一种药物进行深入研究,如选择十几年前治疗高血压和心力衰竭的奥美曲拉(与部分源自撤药的血管性水肿有关),探讨其药理特性,为降低LCZ696血管性水肿的发生率打下了基础。
PARADIGM-HF试验入选的患者中,只有不到1%为NYHA分级4级心功能,因此,对这一组别患者的用药疗效所知甚少。
LCZ696治疗组的症状性低血压发生率显著增加,因此,可能会使进展性心力衰竭患者应用LCZ696受限。两组的入选患者中仅有7%行心脏再同步化治疗,由此产生一个问题,试验患者随机分组时,是否进行了理想的心力衰竭治疗。
PARADIGM-HF试验将对有症状心力衰竭患者的治疗产生深远影响。但需要回答两个问题,医生何时能够处方LCZ696?它的费用是多少?假如费用不受限,国家计划用药目录应该落实到位,以便LCZ696能够用于治疗所有的HFREF患者。
LCZ696出色的治疗效果可能要导致全球数百万心力衰竭患者治疗方案的改变,仅英国就达100000例。目前,大多数心力衰竭患者在初级保健机构(基层医院)就医,尽管LCZ696除了低血压而外没有其他安全性问题,但对于住院过程中心力衰竭恶化的患者启动LCZ696治疗的安全性仍值得关注。
(北京安贞医院急诊35病房 李艳芳 译)
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