肝素相关性血小板减少并血栓形成

肝素诱导的血小板减少症（HIT）的临床表现包括原因不明的血小板数量下降超过50%，或者肝素注射部位出现皮肤损伤，并伴有HIT抗体形成，部分患者出现静脉或动脉血栓栓塞症状。血小板数量下降几乎总是出现在肝素使用后5～15d，但头3个月内使用过肝素的患者可能会出现的更早。

血小板产生的血小板4因子（PF4）具有拮抗肝素生理活性的作用，外源性肝素和PF4结合后在部分患者可导致PF4构象发生改变，形成了与HIT抗体结合的抗原决定簇。肝素／PF4／IgG免疫复合物与血小板上的Fc受体相互作用，可导致体内大量血小板活化和聚集，并刺激Ⅱa因子生成。肝素分子与PF4形成抗原复合物至少需要14个糖单位，分子质量在4　200Da以上的肝素分子才具有引起HIT的潜在可能，由于低分子量肝素（LMWH）的分子量较低，因此使用LMWH时HIT的发生率较普通肝素低。

目前已经建立了两种检测HIT抗体的实验室方法：活化检测和抗原检测。如果临床上怀疑HIT，而且患者已发生血栓或具有血栓危险性，应立即停用肝素，代之以直接凝血酶抑制药，如阿加曲班。HIT患者不能单独使用华法林，因为最近一篇报道提示这种做法会加剧血栓过程。阿加曲班等直接凝血酶抑制药和肝素具有相似的抗凝效果，但分子结构完全不同，无交叉反应性。美国食品药物管理局已经批准将阿加曲班、重组水蛭素等用于HIT患者。

在没有明显血栓的情况下，停用肝素一直是控制HIT的基本措施，但是许多研究表明，单纯停用肝素可能并不恰当，因为停用肝素后的1周内血栓形成的危险性仍然很高。因此，对有血栓形成危险的所有HIT患者都应考虑使用阿加曲班等直接凝血酶抑制药，包括手术后患者以及败血症患者。阿加曲班等应当一直用到血小板数量完全恢复时。对于没有血栓栓塞危险的急性HIT患者（孤立性HIT）也应考虑使用阿加曲班等直接凝血酶抑制药，因为这些患者以后发生血栓形成的危险性较高。急性HIT合并深静脉血栓形成的患者不应单独使用华法林，因为有引起下肢静脉坏疽的危险。急性HIT患者只有在阿加曲班等治疗后实现充分抗凝时再服用华法林才比较安全，但谨慎的做法是在血小板计数升至100×109／L以上再使用华法林。虽然低分子肝素和普通肝素相比发生HIT的概率小，但低分子肝素在HIT患者不能作为普通肝素的替代品。HIT患者由于血小板大量聚集而消耗，血小板数量明显减低，但不宜补充血小板，否则会增加血栓形成。由于血小板的激活和聚集在HIT综合征形成过程中有着关键的作用，因此可应用阿司匹林、氯吡格雷和GPⅡb／Ⅲa受体拮抗药等药物强化抑制血小板聚集，减低血栓形成倾向。