肝素的作用机制

肝素能够与抗凝血酶结合，催化灭活凝血因子Ⅱa，Ⅹa，Ⅸa，Ⅺa和Ⅻa，这是肝素抗凝作用的主要机制。抗凝血酶有一个精氨酸反应中心可以和凝血因子的丝氨酸活化中心共价结合，从而使含有丝氨酸活化中心的凝血因子（Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa和Ⅻa）失去活性，在没有肝素存在的情况下，抗凝血酶灭活凝血因子的速度非常缓慢。肝素可以和抗凝血酶的赖氨酸部位结合，使抗凝血酶的精氨酸反应中心构象发生改变，抗凝血酶由慢性凝血酶抑制剂变为快速抑制剂，灭活凝血因子的速度可以增加1　000～2　000倍。肝素和抗凝血酶结合后可以脱落参与再利用。

肝素的分子结构差异较大，分子质量从3　000～30　000Da不等，平均分子质量15　000Da（大约45个单糖结构），肝素须通过包含在戊糖序列中独特的葡糖氨基结合抗凝血酶，因此只有那些含有特殊戊糖结构的肝素分子才能与抗凝血酶结合，而肝素仅有1／3的分子有特殊的戊糖结构，称高亲和力肝素。余2／3在治疗浓度下抗凝作用微弱，但在高于治疗浓度时，高亲和性的肝素和低亲和性的肝素都可通过与肝素辅助因子Ⅱ结合，催化灭活凝血因子Ⅱa。在更高浓度时，低亲和力的肝素可通过不依赖抗凝血酶和肝素辅助因子Ⅱ的机制抑制Ⅹa的产生。

肝素－抗凝血酶复合物能够灭活许多凝血因子，其中Ⅱa和Ⅹa最易受抑制。但肝素－抗凝血酶复合物灭活Ⅱa和Ⅹa的机制有所不同。肝素、抗凝血酶和Ⅱa因子只有形成三联复合物，抗凝血酶才能发挥作用灭活Ⅱa因子，而要形成三联复合物肝素分子链必须有足够的长度，至少含有18个糖单位，分子质量＞5　400Da。而分子质量＜5　400Da（少于18个糖单位）的肝素分子由于不能形成三联复合物，不能灭活Ⅱa因子。而灭活Ⅹa因子，肝素分子只须和抗凝血酶结合，不需要同时和Ⅹa因子结合，不需要形成肝素、抗凝血酶和Ⅹa因子三联复合物，对肝素分子质量大小没有要求，因此所有肝素分子只要含有高亲和力的戊糖序列就可灭活Ⅹa因子。普通肝素分子质量范围为3　000～30　000Da，绝大部分在5　400Da以上，既可以灭活Ⅹa因子又可以灭活Ⅱa因子，抑制Ⅹa因子和Ⅱa因子的比例为1∶1。而低分子量肝素分子质量范围为1　000～10　000Da，平均分子质量4　500Da左右，大部分在5　400Da以下，因此灭活Ⅱa因子的能力明显降低，抑制Ⅹa因子和Ⅱa因子的比例为2～4∶1。

肝素激活肝素辅因子而直接灭活凝血因子Ⅱa，这是肝素抗凝的第二个机制。该作用是电荷依赖性的，不依赖戊糖结构，需要较高的肝素浓度。肝素辅因子介导的Ⅱa因子的灭活也是分子质量依赖性的，需要至少24个糖单位（分子质量7　200Da以上）。在严重抗凝血酶缺乏时，肝素的这种机制可起作用。

肝素抗凝的第3个机制是调节Ⅹa的生成，该作用不依赖抗凝血酶和肝素辅因子。是电荷依赖的，需要更高的肝素浓度。临床上不十分重要。

在体外，肝素结合血小板，根据实验条件的不同，可分别刺激或抑制血小板聚集。肝素和血小板及内皮细胞的相互作用可导致肝素引发的出血，此作用不依赖抗凝机制。

除了抗凝作用，肝素增加血管壁的通透性；抑制血管平滑肌细胞的增生；抑制成骨细胞的合成，激活破骨细胞，促进骨质损失。在这三种作用中，只有对骨组织的影响是与临床密切相关的，这三种作用都不依赖抗凝作用。