1．高血糖 高血糖一直被认为是产生糖尿病并发症的一种重要危险因素。高血糖在产生糖尿病并发症的发病机制中的重要性似乎是可以理解的，因为不患糖尿病的个体不会患高血糖，仅在高血糖患者中才可见到的那种特征性小血管并发症。然而问题绝非那么简单，流行病学研究表明，有一定比例的糖尿病患者尽管患糖尿病多年，但仍无较严重的慢性并发症，有10%～15%患者甚至可终身不发生较严重的糖尿病慢性并发症。有资料指出，糖尿病慢性并发症中，存在着某些保护性因素。
高血糖对产生糖尿病慢性并发症来说是必需的但又不是充分的因素，而其他因素可能同样是重要的。先前的血糖控制和糖尿病并发症之间的关系已争论了多年。虽然高血糖可能是重要的这一观点从直觉上来说是明确的，但要证明高血糖和糖尿病并发症之间的确切关系是非常困难的。多个研究小组曾进行了许多小型研究，结果提示了代谢控制和并发症之间的因果关系。例如，Dallas的糖尿病前瞻性调查将用胰岛素泵进行糖尿病强化治疗的胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）患者的血糖控制结果与常规（每日2次）的胰岛素注射方式所产生的结果作比较，结果表明，在随访3年后，糖尿病治疗在54例患者中对早期糖尿病视网膜病变有作用。此研究提示就减慢糖尿病视网膜病变的进展来说，用胰岛素强化治疗的患者较常规胰岛素治疗者有明显的益处，且有统计学意义。Dallas的糖尿病前瞻性调查同时表明用胰岛素泵进行糖尿病强化治疗能延缓糖尿病神经病变和早期肾脏病变的进展。其他小型短期研究得出的结论亦相同。
从糖尿病控制和并发症试验（DCCT）所提供的资料来看，高血糖是糖尿病微血管并发症发生和发展的重要的危险因素。此项大规模、前瞻性、随机临床试验在1 441例患者中评价了为取得血糖水平尽可能接近非糖尿病水平而设计的强化糖尿病治疗方式和常规糖尿病治疗方案的效果。事实上，DCCT这一研究中包含了两部分。基本干预试验是：在一组进入试验时无糖尿病视网膜病变的IDDM患者中分析两种治疗方案对糖尿病视网膜病变发生的效应。同时DCCT在一组进入试验时已有糖尿病视网膜病变的患者中评价治疗对早期糖尿病视网膜病变进展的效应。来自DCCT的资料是明确而毫不含糊的。以获得正常血糖为目标的强化糖尿病治疗与本试验中不用强化治疗者比较，发生糖尿病视网膜病变的危险性降低了54%。糖尿病视网膜病变恶化的危险性也可通过强化治疗而得以降低。同样能见到降低糖尿病肾脏病变和视网膜病变发生和进展危险性的资料。DCCT明确表明降低血糖水平对延缓糖尿病并发症发生和发展的重要性。
2．蛋白质的糖化 已知体内存在的诸多种类的蛋白质可与葡萄糖进行非酶结合，此种糖化反应首先形成醛亚胺（aldimine），该步反应迅速且为可逆性，之后形成酮胺（果糖胺），此步反应缓慢，几乎为不可逆性，遂形成稳定的糖蛋白。蛋白质与葡萄糖在相关酶的参与下发生糖基化，则形成糖胺（配糖体）。
糖尿病血管并发症的发生、发展，与非酶糖化蛋白生成有关，重要的蛋白糖化见图10－2，其形成机制及对机体影响简述如下。
图10－2 糖尿病性并发症与蛋白糖化
（1）HbAlc和2，3－DPG：Hb的β链N端是葡萄糖和有机磷酸的结合部位，葡萄糖与Hb结合，主要形成HbAlc，进而引起红细胞氧离解能力下降。与有机磷有关的糖酵解中间代谢产物2，3－DPG则有增加氧离解作用。高血糖状态使HbAlc升高和2，3－DPG浓度下降，红细胞氧离曲线左移，使血液向组织的供氧能力下降，组织处于低（缺）氧状态，遂促使并发症发生发展。
（2）胶原：血管和肾小球的基膜、周围神经、肌腱、肺部结缔组织等处在高血糖作用下形成糖化胶原，进而促使纤维束和异常架桥形成。现在认为，胶原硬化是微血管病变的病理基础。
（3）血液凝固蛋白：非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）患者中糖化纤维蛋白原和糖化纤维蛋白浓度可增至非糖尿病患者的数倍。糖化后的纤维蛋白，受纤维蛋白溶酶分解（纤溶）的能力下降，组织内纤维蛋白沉积增加，加上红细胞物理性状变化、血小板凝集、黏着以及前列腺素代谢改变，使血管管腔狭小、闭塞、组织缺氧。
（4）髓磷脂：糖尿病患者末梢神经内髓磷脂糖化是引起其神经病变——尤其是节段性脱髓鞘现象的主要原因。
（5）晶体蛋白：眼晶体蛋白糖化在糖尿病患者中极为多见，考虑为白内障原因之一。
（6）脂蛋白：葡萄糖可与LDL的载脂蛋白上的赖氨酸残基结合，糖化LDL在细胞内的分解能力下降，使血浆LDL清除率降低，引起高LDL血症，易致动脉硬化。
（7）血小板：血小板糖化后其凝集功能亢进。
3．多元醇代谢亢进 人体内，大多数组织（如脑、红细胞及肾上腺髓质等为代表）以葡萄糖为主要的能源，其细胞活动对葡萄糖有很大的依赖性，需胰岛素参与。然而，部分组织（动脉、视网膜、肾、晶状体、末梢神经等）对葡萄糖的利用非胰岛素依赖，这些组织处于高葡萄糖血症状态，葡萄糖酵解达极限时，细胞的非胰岛素依赖的葡萄糖摄入（多元醇通路中醛糖还原酶活性亢进）增加，此种多元醇通路量可达正常时的4倍。该通路经醛糖还原酶和山梨醇脱氢酶作用生成山梨醇和果糖。
M－肌醇与葡萄糖的立体构型酷似，在高血糖时，葡萄糖与肌醇竞争，使肌醇透过细脑膜量减少，细胞内呈缺乏状态。
细胞内山梨醇及果糖累积使胞内渗透压上升、水潴留、细胞水肿，加上细胞内肌醇缺乏，使脑膜的磷酸肌醇合成减少，共同致使细胞代谢及形态受损。这些是糖尿病性诸多血管神经病变的共有的病理基础。
4．生长激素和胰岛素样生长因子（IGF）
在胰岛素作用绝对或相对不足引起高血糖时，拮抗胰岛素的诸种激素浓度常呈绝对或相对增高，其中生长激素尤有代表性。最近动物和临床研究均显示，生长激素和胰岛素样生长因子与微血管病变和动脉硬化的发病和发展有一定关系。支持上述观点的理由有：①IDDM患者出现垂体卒中后，糖尿病（DM）性视网膜病变好转；②垂体摘除法可用于治疗糖尿病性视网膜病变；③糖尿病伴有生长激素单独缺乏者罕见有视网膜病；④伴有视网膜病糖尿病者的生长激素昼夜变化甚于不伴有视网膜病的糖尿病者，且其在运动刺激和生长激素释放激素刺激下呈高反应性；⑤伴有增殖性视网膜病变的糖尿病患者在促甲状腺释放激素（TRH）刺激下生长激素反应特殊。IGF－1可能在生长激素和视网膜病变之间起中介作用。
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