全身麻醉与脑的功能状态

达到或接近意识丧失（LOC）时，麻醉剂产生的最一致的局部效应是丘脑代谢和血流的减少，这提示丘脑可能是意识的开关。的确，在几个丘脑实验中都发现它有开关样效应。例如，注射GABA激动剂（模仿麻醉作用）于丘脑板内核，引起大鼠快速进入睡眠，同时有相应的脑电图变慢。相反，在让大鼠接受麻醉浓度的七氟烷后，通过少量注射烟碱于丘脑板内核，可以让大鼠激醒。在人类，中线丘脑损伤可以导致植物性状态。相反，恢复丘脑扣带回皮层间的功能性联络，可以预报植物性状态恢复。同样，深部脑电刺激中央丘脑，可以改善处于最小意识状态（MCS）病人的行为反应性［2］。

然而并非所有麻醉剂都使丘脑活性降低，当麻醉剂剂量引起镇静，但不是无意识状态的时候。氯胺酮增加脑总体代谢，特别是丘脑的代谢。其他麻醉剂可以相当明显地减少丘脑活性，例如当受试者还处于清醒和反应状态时，七氟烷镇静引起丘脑代谢相对减少23%。的确，对丘脑的麻醉效果很可能主要是间接的。麻醉时的自发性丘脑放电主要是由皮层神经元反馈所驱动的，特别是麻醉敏感的第Ⅴ层细胞。许多这些细胞也投射到脑干激醒中枢，所以皮层失活既可以降低丘脑活性，也可以降低激醒。同样，在动物实验中，去除皮层可以消除麻醉剂作用于丘脑的代谢和电生理学效应。相反，丘脑切除以后，皮层仍然可以产生激活的脑电图。这提示，丘脑并不是皮层激醒的唯一介导者，同样，也可能它不是最直接的一个。当为了做深部脑刺激给脑部埋植电极的病人实施第二次外科手术时，发现病人丧失意识时，皮层脑电图（ECoG）发生戏剧性变化，然而丘脑的EEG活性很少变化，一直要等到10 min以后。相反，癫痫病人在REM睡眠（通常关联到做梦）的时候，皮层EEG激活，似乎病人是清醒的；但丘脑EEG显示慢波活性，病人似乎又是在睡眠中。所以，麻醉剂在丘脑方面的效应可能代表皮层总体活性的读出而不是意识的开关，而丘脑活性不可能是意识的充分基础［2］。

尽管如此，目前如果把丘脑的作用完全勾销，还为时过早。可能皮层脑区之间的有效通信还需要丘脑中转，这种情况下，即使有激活的皮层，丘脑的病变将导致功能失连接。神经成像实验已经发现，麻醉时有功能性丘脑失连接。被称为钙结合蛋白阳性的（calbindin-positive）基质细胞可以提供许多皮层脑区的阈下去极化，这种细胞特别浓集在某些丘脑板内核，而且弥散性地投射到大脑皮层浅表。丘脑板内核细胞可以发生高频放电，这样就提供了一个相关的振荡偏向，此偏向可以易化长时程皮层-皮层相互作用。因此，虽然不需要丘脑，皮层激醒也可以产生，但意识可能不是这样［2］。

为了麻醉剂能够诱发无意识状态，是否大脑皮层有几个区比其他脑区更重要一些？麻醉时以及植物人患者，初级感觉皮层的诱发反应通常并无改变，初级感觉区是传入刺激的第一个驿站。初级感觉皮层活性经常与知觉经验没有关系。额叶皮层对于麻醉性无意识状态不是必需的，因为不同的麻醉剂对此区有不同的效应。例如，相等的催眠药剂量，不管你用异丙酚还是戊硫代巴比妥（thiopental），它们都失活后脑区，但只有异丙酚失活前额叶皮层（PFC）。此外，额叶皮层的大块损伤本身并不导致无意识状态［2］。

麻醉剂诱导的无意识状态通常与内侧顶叶、后扣带皮层、前楔状回等的失活相关联（图15-7）。在植物人患者中，失活的也正是这些脑区。如果植物人恢复，这些区域也最先重新激活。而且，这些脑区神经活性在与意识障碍及睡眠有关联的癫痫发作时会改变。这些内侧皮层脑区的战略性位置，正好在脑连接轴的中心位置。特别在静息时，可能参与调控内环境时，以及在与自我有关的一些功能活跃时，它们是默认的神经网络。然而，内侧皮层区在REM睡眠时是失活的，那时候受试者应该经历了鲜活的梦。有趣的是，在施用中等剂量麻醉剂（如一氧化氮）的时候，会产生相当选择性的后内侧皮层失活，然而当这些脑区开始关闭时，受试者报告梦境样的感觉，而且有去人格化、身外体验，却不是无意识状态［2］。

除内侧皮层区外，许多麻醉剂也使多感觉联络区的外侧颞-顶-枕复合体失活或失连接，其中心位置在下顶叶（IPL）皮层（图15-6）。在这里，损伤及麻醉的实验资料是互相支持的。例如，双侧颞-顶-枕接头区损伤病人不显示知觉体验方面的症候，但他有一阵阵无方向的运动动作，这种情况被称为运动过度性哑症（hyperkinetic mutism）。因此，后脑区复合体包括外侧颞-顶-枕接头区，可能还有内侧脑轴心区，这两者是麻醉诱导无意识状态最可能的最终共同靶［2］。

图15-6　与麻醉效应相关的脑区

参见正文。（图引自［2］）

LOC可能不一定需要这些后脑区神经元的失活，也可能只要有神经活性动力学方面的变化就够了，特别是这些变化已经影响到脑整合信息的功能（图15-7）。

图15-7　意识与麻醉：无意识状态与皮层整合的丧失相关联（彩图见图版此处）

（a）皮层-丘脑系统在这里比喻性地被表现为一个大的多面骰子，每个面对应于脑的不同放电型式。当有意识和清醒的时候，骰子转动到呈现特定的面而排除其他的面，因此产生了整合信息；如果整合丧失（例如在麻醉或睡眠的时候），那么骰子分解为许多两面骰子，每面产生1比特的信息。（b）麻醉减少大鼠皮层的整合。上图，清醒时，熵转移（熵转移是检测脑区之间方向性相互作用的量度）被前馈（绿）方向和反馈（红）方向所平衡。在麻醉情况下，反馈的熵转移（红）减少，提示从前向后方向相互作用的减少。下图，大鼠对0.2 Hz闪光（箭头）反应的代表性实验结果，清醒和异氟烷麻醉下的大鼠。当大鼠清醒时，每个闪光引起视觉枕叶皮层（蓝）持久的γ频率（20～60 Hz）反应，随后在顶叶联络皮层（红）上又有一个反应。当大鼠麻醉时，枕叶反应保留但短了一点（蓝）；顶叶反应减弱了，表明麻醉减少了皮层间的相互作用，从而减少整合。（c）睡眠减少人皮层的整合：显示一个受试者EEG电压和电流密度的记录。在这里，用TMS来刺激（黑箭头）前运动皮层。当清醒的时候（上），刺激诱发EEG反应，开始是靠近刺激位点（黑圆圈；白色加号是刺激引起最大诱发电流的部位），以后是按次序在其他皮层位点出现反应。当深睡眠的时候（下），刺激诱发的反应保持在局部，表明丧失了皮层整合。（图引自［2］）

先考虑大范围整合，整合可以比较宽松地定义为不同脑区之间有效相互作用的能力。当麻醉过程中意识慢慢消退的时候，左侧和右侧额叶皮层之间及额叶和枕叶之间的γ频率范围（20～80 Hz）的EEG一致性降低。麻醉剂也压抑动物额-枕叶的γ一致性，既表现在视觉刺激条件下，也表现在静息时。此效应是缓慢的，而且持续时间较长，较之局部的一致性。麻醉剂可以破坏皮层整合，通过作用于那些易化远程皮层-皮层相互作用的脑结构，例如后皮层连接中心、某些丘脑神经核，或者可能还有屏状核。麻醉剂也可能破坏远隔脑区之间的同步，由于减慢了神经元的反应［2］。

大脑皮层反馈性相互作用的丢失，可能具有特别重要的意义。当大鼠在麻醉剂作用下变成不反应的时候，信息转移的减少首先是在反馈方向（图15-7b）。同样，麻醉压抑了视觉反应的晚成分（＞100 ms），可能由于抑制了反馈连接，但是麻醉并不抑制早期前馈成分。此外，麻醉取消了放电的情景和注意调制，这种调制可能是由反馈连接介导的。皮层-丘脑系统可能特别容易受麻醉剂的影响，因为它属于一种小世界（small-world）组构。多数小世界网络只有局部连接，仅有相对少的长程连接。与中心轴的加强在一起，这种网络使相互作用最大化，同时使线路的传送最小化。基于同样原因，麻醉剂只要中断几条长距离连接，即可产生一系列的脱联合成分。的确，计算机模拟演示，当麻醉达到关键剂量时，可出现快速的状态转换，此现象跟网络整合的崩溃相一致［2］。

再考虑一下麻醉剂如何影响信息。所谓信息，这里比较宽泛地定义为可以分辨的活性形式的数目。当提供给皮层-丘脑系统的可分辨放电型式的范围缩小时，神经活性就变得带有更少信息了，即使它大体上可能还是整合起来的。如上所述，当剂量足够大时，有几种麻醉剂会产生爆发-压抑型式的活动，其EEG接近于平坦，但每隔几秒就被短暂的、类似于周期性爆发波的大体激活所中断，这是一种刻板的、大体的开关型式。这种刻板的爆发-压抑模式，也可由视觉、听觉及机械刺激所引起（图15-8b）。这样，在深度睡眠无意识状态时，皮层-丘脑系统可能还在那里活动，事实上不但是活动的，而且是高度兴奋性的，因此可以产生大体反应。然而，这个反应的全套节目单（repertoire）缩小到刻板性的爆发-压抑的型式，相应地就丢失了信息，基本上创造了一个仅具两种可能状态（开和关）能力的系统。全身性发作是另一个例子，在这种情况下，意识丧失，但仍然保持高的神经活性，而且是高度同步化的。皮层-丘脑复合体的大部分参与了强的超同步活性，但此活性是刻板的［2］。

图15-8　意识与麻醉：无意识状态与信息量的丧失相关联（彩图见图版此处）

（a）与图15-7一样，皮层-丘脑系统被比喻为一个大骰子，它有很多面，每个面对应于脑的不同放电型式。当意识清醒的时候，骰子转到一个特定的面，就排除了所有其他的面，这样产生整合的信息。如果信息丧失（例如在麻醉或睡眠时），骰子变成扁平，因此它只有两个面，而丢失了全套节目单（repertoire），仅能产生1比特信息。（b）麻醉减少了大鼠皮层的信息容量。上图，闪光给予之前及给予当中记录的场电位（每个曲线下面的标记）。清醒时（左），闪光诱发的场电位（蓝）（闪光在每个曲线底下加标记）是小而可变的，它被自发神经元的活动所掩盖。深度麻醉时（右），自发的及在每次闪光之后产生的爆发活性。下图，麻醉时，γ爆发反应在3个脑区都是均匀的，因此反应是刻板的，而且缺少区域特异性，表明信息容量的丢失。（c）睡眠减少了人皮层携带信息的容量。上图，清醒时，刺激内侧顶叶皮层产生特异的、有序列的激活形式。下图，睡眠时，刺激诱发大体刻板式的反应，此反应从刺激位点扩布到大脑的许多区域，表明信息容量的损失。黑色曲线表示所有电极记录下来而且经过叠加的平均电位，估计的电流密度以绝对值比例尺显示。（图引自［2］）

睡眠是健康人有规律地丧失其意识的唯一的时间。受试者入睡早期，或当他从慢波睡眠期醒来时，会报告短暂、思维样的经验片段，或者什么也没有。虽然麻醉与自然睡眠并不是一回事，但脑激醒系统的失活是类似的。同样，如同在麻醉情况下一样，在慢波睡眠时，皮层和丘脑神经元变成双稳态，并出现“上状态”和“下状态”之间的慢振荡（1 Hz或更少）。如同麻醉时的动物实验一样，人类在慢波睡眠时出现的情况提示，皮层神经元的双稳态性对于脑整合信息具有影响。在激醒时，应用经颅磁刺激（TMS）于运动前区及其他皮层脑区，可以诱导持久的反应（300 ms），包括特定脑区有次序的激活，这些脑区的具体名称和位置依赖于磁刺激的确切部位。在NREM睡眠早期，可能由于诱导局部的“下状态”，TMS脉冲产生另一种短的（＜150 ms）局部反应，这提示整合丢失。TMS脉冲刺激作用于内侧顶叶区，恰好在皮层连接主轴的上方，这里的刺激会触发刻板的、很类似于自发性慢波的高幅度慢波。这种刻板反应可能由于同时激活了皮层连接轴心，而且诱导了大体的“下状态”，反映有限度的活性型式节目，因此丧失信息［2］。

麻醉和睡眠状态两方面的证据汇聚到一点，提示LOC是与皮层连接中断相关联的，因此整合也中断了；或者与皮层活性型式的节目崩溃相关联，因此信息也崩溃（图15-7）。为什么会这样？最近有理论提示了对此问题的主要解释。此理论认为，信息和整合可能是意识最要害的元素。按照经典说法，信息是各种可选择性中不确定性的减少。一个钱币掉下来，一面朝上，就提供1比特信息；一个有6面的骰子掉下来，一面朝上时，它提供了约2.6比特信息。那么，存在任何一点意识经验，即使关于一个纯粹黑暗的意识经验，一定是非常富于信息性的，因为我们本来可能有无数其他经验（考虑一下所有可能的电影片的各种片段）。想要得到经验，就像掷一个几万亿面的骰子，要你判定哪一个数字朝上一样（图15-7、图15-8）。另一方面，把意识经验跟复杂的骰子相比，每个经验是整合的完整体，这个完整体是不能区分为独立成分的。例如对完整脑来讲，你不能够体验左半侧视野而不考虑右半侧视野，或者体验视觉形状而不考虑其颜色。换句话说，经验骰子是单独的一个，掷多个骰子而且把它们组合起来是达不到这一点的［2］。

用比较不是比喻性的语言来说，这个理论认为，物理系统的意识水平，是与不同状态（信息）的节目相关联的，这种状态可以被系统作为整体（整合）来分辨。整合信息的度量称为phi（Φ），可以用它来定量当系统进入特定节目中的特定状态时所产生，并超过它各部分所产生的信息量。实际上，仅能测定小模拟系统的Φ。然而，可以设计经验性的测量，以脑电图数据为基础，结合静息功能的联络性或TMS诱发的反应，来评价整合性信息。这种途径有可能允许发展意识调控器，此调控器既可以评价整合的获得，像功能或有效连接的减少，也可以发现评价的丢失，如刻板性反应所显示的证据［2］。

上述理论对麻醉有几种有趣的应用上的意义。例如，它解释了为什么皮层-丘脑复合体对于意识是必需的，因而它是麻醉的真正靶。把功能特异性（每个脑区里面的每个皮层脑区及每个神经元群，是精巧地特异化的）和功能整合（归功于广泛的皮层-皮层连接、皮层-丘脑连接）结合起来，皮层-丘脑复合体可以很好地充当具有大量可区分状态的单一动力学整体。相比之下，由部分脑组成的小的半独立模块，例如小脑，以及通过基底神经节的平行回路，它们是不足以完成整合的。这可能就是为什么，它们虽然受到损伤但不影响意识。此理论还提示，你不应该把个别运动反应或局部激活作为意识的指征，你也不应该把缺少运动反应解释为无意识状态的确定指征。最后从理论前景看，意识不是一个具有全或无特征的东西，它是一个具有等级性的东西：具体地说，它按比例增添到系统的具有可辨别状态的节目单里面去。镇静时意识领域的灰暗或缩小，符合上述的理论观点。另一方面，当麻醉剂达到临界浓度时，意识突然丧失，提示实施意识的神经状态整合性目录可能非线性地崩溃了［2］。