抗菌药物临床应用现状及指导原则

目前我国有相当一部分城乡医师缺乏抗菌药物相关知识，适应证掌握不严甚至错误，抗菌药物应用不规范；加之医患关系紧张，医师屈服于患者和家属压力，不正常的防卫性医疗取向；个别医师受经济利益驱动等因素影响，都直接加剧了抗菌药物的不合理使用甚至滥用，构成了严重的公共卫生问题。

我国是抗菌药物生产和使用大国，也是抗菌药物不合理使用比较严重的国家，在基层、农村更为严重。我国居民有46%的家庭在没有医师指导或处方的情况下自行购买使用抗菌药物。目前我国使用量和销售量前15位的药品中，有10种是抗菌药物，抗菌药物已连续多年居销售额的首位。卫生部感染培训中心分别于2001年和2003年对240家医院共10万多住院患者进行详细调查，结果在住院过程中的随机一天，上述患者的抗菌药物平均使用率为56．93%；其中小于300张床位的医院，这一比例达到64．57%；在使用抗菌药物的患者中60%为单一用药，40%为联合用药；在不同科室中，以儿科抗菌药物使用率最高，达到83%以上。这些数据都明显高于国外报道的25%～40%的抗菌药物使用率。

一、抗菌药物不合理使用和滥用的不良影响

1．细菌耐药性日趋严重，抗菌药物疗效下降甚至失效　1940年青霉素刚进入临床时，其药敏试验显示所有金葡菌均敏感。但1942年就发现了对青霉素耐药的金葡菌能产生青霉素酶而分解青霉素。随后耐药菌越来越多，1973年发现染色体介导的AmpC型酶，1983年发现超广谱β内旋胺酶。这两种酶对包括青霉素类、第一、二、三代甚至四代头孢菌类、单酰胺类如氨曲南等β内旋胺类抗菌药物均具有广泛破坏力。超广谱β内旋胺酶不仅对头孢类耐药，而且许多超广谱β内旋胺酶基因质粒上还带有抗氨基糖苷类、氯霉素、磺胺和四环素等基因。耐药菌产生的碳青霉烯酶能水解亚胺培南、美罗培南。

细菌与抗菌药物接触是产生耐药菌的原动力。细菌耐药尚存在交叉耐药现象，严峻的细菌耐药更加缩短新药的使用寿命，对一些常见细菌感染我们选择抗菌药物的范围越来越窄，越来越困难。调查显示，开发一个抗菌药物新品种大约需要10年，但在投入临床使用后仅2～3年就有耐药菌株出现。细菌耐药基因也在飞速进化，甚至有以抗菌药物为营养的细菌，有了抗菌药物细菌繁殖的更好。抗菌药物研发速度已赶不上细菌耐药出现的速度。现在已经出现耐甲氧西林金葡菌病例无药可医的地步，因为它们对万古霉素、替考拉宁等这些新的抗菌药物也产生了耐药。

2000年第四次全国结核病流行病学抽样调查结果显示，我国有肺结核病人约450万人，结核菌耐药率已达27．8%。2009年4月1日在北京举行的“耐多药／广泛耐药结核病高负担国家部长级会议”上，卫生部陈竺部长报告2007－2008年在全国范围内开展的结核病耐药基线调查结果显示，我国肺结核病患者中耐多药率为8．32%，广泛耐药率为0．68%。据此估算，我国每年新发耐多药肺结核患者12万人，其中80%为农村患者，青壮年比例较高。耐多药／广泛耐药结核病的出现和蔓延，严重阻碍了我国结核病防治工作和进程。每年因此而死亡的结核病患者达13万之多。有专家不无忧虑地指出，如果我们不能合理地使用有限的抗菌药物资源，遏制耐药菌的快速产生和发展，人类将会很快进入一个无药可用的后抗生素时代，将把我们带回到没有研发抗生素的岁月。

2010年8月11日柳叶刀感染病学杂志报道，他们新发现了一种携带新德里金属β内旋胺酶（NDM－1）基因的耐碳青霉烯革兰阴性杆菌科细菌，主要是大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌。这种新的NDM－1除我国未上市的替加环素和黏菌素外，对所有抗菌药物都耐药，导致患者治疗无效而死亡，被人们称为超级细菌。现在含有NDM－1基因的这些细菌已开始在多国蔓延，中国疾控中心和中国军事医学科学院实验室，在对既往收集保存的菌株检测中发现3株携带NDM－1基因阳性菌。3名被感染者分别来自宁夏的2名新生儿和来自福建的一名老年人，2名新生儿目前健康状况良好，老年人已死亡。对此卫生部、解放军总后卫生部和国家中医药管理局组织专家制定了“产NDM－1泛耐药肠杆菌科细菌感染诊疗指南（试行版）”，指导各级医疗机构做好可能出现的这类感染的诊疗工作，要求医疗机构加强监测，严阵以待，确保公众免受威胁。

调查显示，我国在不同时期、不同地区，抗菌药物已进入食物链，抗菌药物作为饲料添加剂也在大量使用。在奶制品、水产品、禽肉类产品中不时能检测出抗菌药物。这也是促进耐药菌加速出现的重要原因。对此不是医师能够完全掌控的了，需要国家卫生执法行政部门和医师共同加大对公众进行正确使用抗菌药物的宣传力度，不要乱买乱用抗菌药物；加强对零售药店处方药管理力度；需要国家从食品安全角度加强对动物疫病防治中抗菌药物的使用管理。但是医师也应真正认识到，细菌耐药发生率的高低与合理使用抗菌药物密切相关。

2．抗菌药物毒性反应给患者造成的伤害事件增多，药源性疾病增加　据估算我国每年可能有近20万人死于ADRs，其中相当一部分人直接或间接地死于抗菌药物不合理使用，如严重过敏反应、严重脏器损伤、二重感染等。有一项调查显示，由于抗菌药物引起的死亡占药源性死亡人数的43．1%，应引起大家重视和警惕。2004－2005年四川、湖南、黑龙江、安徽先后发布用药安全提示，ADRs以抗菌药物居首位，其中又以头孢类和喹诺酮类为主。安徽抗菌药物ADRs占46．18%，生物制剂占11．84%，中药占11．37%，其中注射剂占73．7%。死亡病例中过敏性休克占绝大多数。在一项药源性225例死亡病例中，由抗菌药物引起的有97例，占43．1%。美国“临床感染性疾病”报道，2004－2006年期间，美国人因ADRs而急诊就诊的患者中，近20%是由于系统使用抗菌药物所致，其中过敏反应最为常见。统计发现，每一万个抗菌药物处方，就会产生因ADRs而急诊就诊事件10．5次。抗菌药物不良反应患者中，一半是青霉素类和头孢菌素类引起，其中近80%为过敏反应。磺胺类引起的中重度过敏反应较多，是其他抗菌药物的2．2倍；磺胺类与氟喹诺酮类引起神经和精神障碍较多，是其他抗菌药物的2．8倍。此外滥用广谱抗菌药物造成菌群失调，可导致二重感染、院内感染。超级病菌耐甲氧西林金葡菌在美国蔓延导致死亡的人数可能超过艾滋病，难辨梭状芽孢杆菌感染（伪膜性肠炎）死亡率高达20%。

3．造成我国有限卫生资源的巨大浪费，加重人民群众经济负担，助长了医疗活动中的不正之风和腐败的发生　2003年12月23日健康报报道，滥用抗生素每年造成的损失逾百亿元。为此，卫生部医政司委托中华医院管理协会药事管理委员会着手编写“抗菌药物临床应用指导原则”（指导原则）。编写组对初稿先后进行了11次修改，并与WHO专家交流沟通，终于在2004年8月19日完成编写任务，并由卫生部、国家中医药管理局、总后卫生部联合发布。

二、严格遵守“抗菌药物临床应用指导原则”

虽然2004版指导原则正式公布已近6年，需要进行必要的修订，但是现阶段我们仍要严格执行“指导原则”中的基本原则。

1．诊断为细菌感染时才有应用抗菌药物的指征　发热多由感染所致，只有正确诊断为细菌感染并依据细菌培养和药敏试验结果才是使用相应抗菌药物的适应证。某些抗菌药物对立克次体、支原体、衣原体、某些原虫等也有良好效果，但一般也要在明确诊断后使用。门诊常见的发热患者大都是普通感冒或上呼吸道感染，其中80%～90%是病毒感染。抗菌药物对病毒无效，除非合并细菌感染，否则不是抗菌药物的适应证。

在感染原因一时不能确定时，若患者一般状态又允许，不应立即使用抗菌药物进行初始试验性治疗，此时应在对症治疗支持下做好相应检查和观察，尽快确诊，否则可能因错误使用抗菌药物而干扰疾病的诊断，反倒延误及时正确治疗。临床医师要做到这一点有时非常困难，一定要做好与患者和家属的不断沟通。因为抗菌药物特别是静脉使用抗菌药物属于高风险药物。

2．尽早查明感染病原菌，根据病原菌种类及细菌药敏结果选用抗菌药物　对初步诊断为中重度细菌感染的住院患者，在使用抗菌药物前首先应采集相关标本，行病原菌涂片、细菌培养和药敏试验，有时甚至需要多次重复进行。然后根据患者临床表现、感染部位，估计可能的病原菌，再结合本地区和本医院药敏监测情况，选择适当的抗菌药物行初始经验或试验治疗。待细菌培养和药敏试验结果出来后，选择敏感的抗菌药物治疗。若在细菌培养和药敏试验技术水平有限的医疗机构，则须参考全国和当地最新耐药监测情况凭经验选择抗菌药物，但准确性受到限制。此时最好依托当地三级医院的优势做好这项工作，依据正确的细菌培养和药敏试验结果选药才能获得最佳效果，特别是严重感染性疾病的治疗更显得尤为重要。遗憾的是许多医院的临床医师，往往在使用抗菌药物前不做细菌培养和药敏试验，有时会出现在一大轮抗菌药物使用无效后不知道该选什么药物治疗的尴尬局面，成了抗菌药物应用的软肋。显然这是不规范用药行为。

对于门诊初诊为细菌感染的轻中度患者，可先按上述原则评估可能的病原体，再结合当时的耐药菌状况凭经验用药，多数也能获得较好效果。但对一些体质较差、抵抗力较低的老人和小儿，仍需做细菌培养和药敏试验。

3．按照抗菌药物的抗菌作用及其体内过程特点给药　也就是结合药动学和药效学特点，结合患者的生理和病理情况综合考量，选择最佳抗菌药物、剂量、给药方法、次数和疗程。

抗菌药物有浓度依赖性和时间依赖性之分。浓度依赖性抗菌药物与药物在体内的浓度密切相关。致病菌的杀灭作用主要取决于药物的峰浓度，与抗菌药物作用的时间长短关系不大。一般要求药物较快进入体内，在短期内形成较高浓度冲击才能获得最佳疗效。如氨基糖苷类、氟喹诺酮类属浓度依赖性，给药时间间隔可以较长，每日1～2次。

时间依赖性抗菌药物的抗菌作用与药物浓度关系小，只要求维持药物浓度在细菌最低抑菌浓度以上一定时间才能获得最佳疗效。时间依赖性抗菌药物又分两类。一类半衰期比较短且无抗菌后效应或后效应很短，一般需要一日多次给药。如头孢菌素类（头孢曲松除外）半衰期多为1小时，故每日必须多次给药，推荐为4小时或6小时一次。但现在有些医师和患者为图方便省事，将日剂量一次用完，违反了药动学和药效学原理，是不合理用药表现。后者不但疗效不可靠，也是造成患者不安全用药的重要因素。还有一类时间依赖性抗菌药物半衰期较长，且具有抗菌后效应，给药时间间隔可适当延长。

不同的抗菌药物在体内如肝、肾、肺、骨骼、脑、前列腺、胆汁、乳汁的分布是不一样的，因此根据病变部位选择抗菌药物也是不一样的。此外重症感染宜首选杀菌作用强、血浓度和组织浓度高的抗菌药物。具体到每种抗菌药物的最佳选择、最佳给药剂量等问题，除了“指导原则”外，还应参考药品说明书、2010版国家药典临床用药须知和国家药物处方集。一般对严重感染如败血症、细菌性心内膜炎，或者抗菌药物不易到达的部位的感染如中枢神经系统感染，可采用正常剂量上限。单纯尿路感染剂量宜小，因为许多抗菌药物尿药浓度远高于血药浓度。给药剂量过大或不足对患者安全和控制感染都不利。

轻中度感染者应采用口服吸收完全、生物利用度高的抗菌药物，但有一些抗菌药物生物利用度较差，口服不能维持有效血药浓度时，仍需肌内注射或静脉使用；中重度感染者一般宜采用肌内注射，但应评估药物的局部刺激和吸收问题，必要时亦应静脉使用；重症感染患者应静脉使用，待病情好转后改为口服序惯治疗。疗程：患者的病情和感染的细菌不同，疗程亦不同。一般急性感染在症状基本好转后，热度恢复正常，可继续使用72～96小时停药；溶血性链球菌引起的咽炎扁桃体炎，疗程不宜少于10天，以防止或减少风湿热的发生；肺炎球菌性肺炎用药至热退后3～5天，而革兰阴性杆菌、葡萄球菌性肺炎疗程为3～4周；细菌性心内膜炎需用杀菌药物治疗4～6周甚至更长；单纯急性膀胱炎疗程为3～5天，而急性肾盂肾炎为2周，反复发作的肾盂肾炎则可延长至4～6周；军团菌、支原体、衣原体肺炎疗程为2～3周。如果用药没有把握，应随时参阅专科专病诊疗指南、药典临床用药须知、药品说明书等，并咨询药师或请药师参与治疗。

4．抗菌药物联合应用原则　①为扩大抗菌药物覆盖范围，力争初始治疗有效，否则后果极其严重的重症感染患者，如病原菌尚未查明的严重感染、单一抗菌药物未能控制的严重感染、两种或两种以上病原菌的混合感染、免疫缺陷症合并严重感染；②联合用药能减轻毒性较大抗菌药物的剂量；③长期使用可能发生二重感染时，可短期联合使用抗真菌药物；④长期用药细菌可能产生耐药的感染，如结核病；⑤联合用药宜选择作用机制不同，联合使用后能够产生协同作用，避免联合使用毒性相同的药物。

联合用药的目的是扩大抗菌谱，获得抗菌药物的协同或相加作用，避免药物之间的拮抗或无关作用，但是对患者终点获益究竟是联合用药更好，还是单药使用更好，目前仍然是一个有争议的问题，希望未来能有更多循证支持。

出于合理使用抗菌药物，现在有人提出降阶梯治疗原则，即重症患者初始治疗应覆盖所有可能的致病菌，在获得细菌培养和药敏后，减少用药品种，选择敏感的窄谱抗生素，并采取短程治疗。

5．预防性抗菌药物的应用原则

（1）内科、儿科预防性抗菌药物应用：是指尚未感染的非手术患者的预防性用药，目的是阻止可能的细菌感染。不适当的预防用药不但不能达到目的，还有可能引起细菌的高度耐药，发生继发感染。通常认为①抗菌药物预防一种或两种特定病原菌时可能有效；②患者在一段时间内用抗菌药物预防感染可能有效，长期用药预防感染通常不能达到目的；③原发疾病可以治愈或缓解的患者接受预防用药可能有效。原发疾病不能治愈或缓解和（或）免疫缺陷者，尽量不用或少用预防性用药；④包括普通感冒在内的许多病毒感染、各种原因的昏迷、休克、心力衰竭、肿瘤、长期使用糖皮质激素等情况，接受预防用药既缺乏用药指征，也无效果，反而易导致耐药菌感染。

然而有些疾病的发生发展全过程是极其复杂的，有时很难确定疾病会向什么方向运行。因此，是否使用抗菌药物预防还要具体问题具体分析，重视个体化处理。如果患者有发生感染的高危因素，或不进行预防性用药，一旦发生感染，其后果极为严重时还是应该使用。在当前既要防止耐药菌特别是耐多药菌形成与发展，又要取得恰到好处的预防用药效果，同时避免因抗菌药物使用缺位导致医患纠纷，的确是摆在临床医师、药师面前非常棘手的问题。因为医学上的原则有时是说起来容易执行起来难，特别在当前医患关系比较紧张的社会大环境下，需要医师药师的丰富经验与高度智慧，甚至需要法律保护。否则难以遏止抗菌药物的不合理使用和滥用。

预防性用药可能使下列患者获益①流感流行期对容易并发细菌感染的老年人和婴幼儿；②流脑流行期与流脑患者密切接触者特别是儿童；③与开放性肺结核患者密切接触的儿童，结核菌素试验新近阳性者；④预防儿童和成人链球菌感染引起的风湿病或风心病复发；⑤新生儿接受抗菌药物预防淋球菌性结膜炎或衣原体眼炎；⑥与流感杆菌脑膜炎密切接触的婴幼儿、与百日咳密切接触的儿童以及与霍乱密切接触者；⑦可能感染B组溶血性链球菌的新生儿等。

（2）围术期预防性用药：其目的是防止手术切口、手术部位以及可能的全身感染。卫生部医院管理研究所2006年对全国118所三级医院调查，围术期预防用药率高达98%，其中相当一部分手术无须预防用药。用药主要集中在二、三代头孢类和喹诺酮类，只有8．5%选用一代头孢，而对清洁切口手术最适合的预防用药是一代头孢。有52．5%的病例在手术结束后才开始用药，没有真正发挥预防用药的作用。用药种类偏多，时间偏长也十分突出。

围术期预防用药要按照“指导原则”“常见手术预防用抗菌药物表”“围术期预防应用抗菌药物指南”选择用药，并注意药物有效覆盖时间。

2009年3月23日卫生部办公厅再次下发更新的“关于抗菌药临床应用管理有关问题的通知”，同时废止了2008年3月24日下发的原通知。新通知要求医疗机构进一步加强抗菌药物临床管理，并提出了4个方面具体要求，更切合实际、更具操作性。

①以严格控制Ⅰ类切口手术预防用药为重点，进一步加强围术期抗菌药物预防性应用的管理。医疗机构要严格按照“指导原则”中围术期抗菌药物预防性应用的有关规定，加强围术期抗菌药物预防性应用的管理，改变过度依赖抗菌药物预防手术感染的状况。对具有预防使用抗菌药物指征的，参照《常见手术预防用抗菌药物表》（见表3－2）选用抗菌药物。也可以根据临床实际需要，合理使用其他抗菌药物。

表3－2　常见手术预防用抗菌药物表

（续　表）

注：①Ⅰ类切口手术常用预防抗菌药物为头孢唑啉或头孢拉定；②Ⅰ类切口手术常用预防抗菌药物单次使用剂量：头孢唑啉1～2g；头孢拉定1～2g；头孢呋辛1．5g；头孢曲松1～2g；甲硝唑0．5g；③对β－内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素预防葡萄球菌、链球菌感染，可选用氨曲南预防革兰阴性杆菌感染。必要时可联合使用；④耐甲氧西林葡萄球菌检出率高的医疗机构，如进行人工材料置入手术（如人工心脏瓣膜置换、永久性心脏起搏器置入、人工关节置换等），也可选用万古霉素或去甲万古霉素预防感染

医疗机构要重点加强Ⅰ类切口手术预防使用抗菌药物的管理和控制。Ⅰ类切口手术一般不需预防性使用抗菌药物。确需使用时，要严格掌握适应证、药物选择、用药起始与持续时间。给药方法要按照“指导原则”有关规定，术前0．5～2小时或麻醉开始时首次给药；手术时间超过3小时或失血量＞1500ml，术中可给予第二剂；总预防用药时间一般不超过24小时，个别情况可延长至48小时。

②严格控制氟喹诺酮类药物临床应用。医疗机构要进一步加强氟喹诺酮类药物临床应用管理，严格掌握临床应用指征，控制临床应用品种数量。氟喹诺酮类药物的经验性治疗可用于肠道感染、社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染，其他感染性疾病治疗要在病情和条件许可的情况下，逐步实现参照致病菌及药敏试验结果，或本地区细菌耐药监测结果选用该类药物。应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围术期预防用药。对已有严重不良反应报告的氟喹诺酮类药物要慎重遴选，使用中密切关注其安全问题。

③严格执行抗菌药物分级管理制度。医疗机构要按照“指导原则”中“非限制使用”“限制使用”和“特殊使用”的分级管理原则，建立健全抗菌药物分级管理制度，明确各级医师使用抗菌药物的处方权限。

根据抗菌药物临床应用监测情况，以下药物作为“特殊使用”类别管理。医疗机构可根据本机构具体情况增加“特殊使用”类别的抗菌药物品种。第四代头孢菌素头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利等；碳青霉烯类抗菌药物亚胺培南／西司他丁、美罗培南、帕尼培南／倍他米隆、比阿培南等；多肽类与其他抗菌药物万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺等；抗真菌药物卡泊芬净，米卡芬净，伊曲康唑（口服液、注射剂），伏立康唑（口服剂、注射剂），两性霉素B含脂制剂等。

“特殊使用”的抗菌药物须经医疗机构药事管理委员会认定、具有抗感染临床经验或相关专业专家会诊同意，由具有高级专业技术职称任职资格的医师开具处方后方可使用。医师在临床使用“特殊使用”抗菌药物时要严格掌握适应证，药师要严格审核处方。紧急情况下未经会诊同意或需越级使用的，处方量不得超过1日用量，并做好相关病历记录。

④加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作，建立抗菌药物临床应用预警机制。医疗机构要按照“指导原则”要求，加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作。三级医院要建立规范的临床微生物实验室，提高病原学诊断水平，定期分析报告本机构细菌耐药情况；要根据全国和本地区细菌耐药监测结果，结合本机构实际情况，建立、完善抗菌药物临床应用与细菌耐药预警机制，并采取相应的干预措施；对主要目标细菌耐药率超过30%的抗菌药物，应及时将预警信息通报至本机构医务人员；对主要目标细菌耐药率超过40%的抗菌药物，应慎重经验用药；对主要目标细菌耐药率超过50%的抗菌药物，应参照药敏试验结果选用；对主要目标细菌耐药率超过75%的抗菌药物，应暂停该类抗菌药物的临床应用，根据追踪细菌耐药监测结果，再决定是否恢复其临床应用。

卫生部将根据全国抗菌药物临床应用和细菌耐药监测结果，适时对全国抗菌药物临床应用管理进行调整。各级地方卫生行政部门要继续加强对抗菌药物临床应用工作的管理，逐步建立、健全本辖区抗菌药物临床应用与细菌耐药监测管理体系，开展对医疗机构抗菌药物临床应用的评价和指导。医疗机构要建立、健全各项规章制度，切实采取措施推进合理用药工作，保证抗菌药物临床应用指导原则的落实。

6．老人、儿童、孕妇、哺乳期妇女等特殊生理情况及肝肾功能不全等特殊病理情况的人群抗菌药物的正确应用，临床各科室常见感染性疾病具体治疗，“指导原则”也有详细的原则性应用指导意见，应遵照执行。

要尽量避免局部使用抗菌药物，因为易诱发细菌耐药和过敏反应。

三、加强抗菌药物的细菌耐药监测

“指导原则”虽已发布多年，也经过大规模宣传和培训，但由于种种原因，实际效果不够理想。据对121家医院的统计，2007年平均每天100名住院患者消耗76份抗菌药物，与世界其他国家相比超出很多，如欧美国家2002年仅消耗21份，土耳其15家医院2003年消耗52～64份。

卫生部抗菌药物临床应用和细菌耐药监测网调查，在8　625例外科手术的不合理用药案例中，选药占15．6%，用法用量占15．7%，用药途径占0．8%，溶媒选择占0．7%，联合用药占9%，围术期占51．9%。可见做好合理用药管理仍是各级卫生行政部门和各级各类医疗机构管理的重要任务。只有按照“指导原则”和卫生部“关于抗菌药临床应用管理有关问题的通知”精神以及各级政府制定的实施细则、抗菌药物分极管理要求（非限制使用、限制使用和特殊使用），充分发挥药事管理委员会作用，严格监督考核，常抓不懈才能取得成效。

卫生部全国细菌耐药监测网成立于2005年，是WHO全球耐药监测网成员国。2006－2007年度监测工作由全国128家医疗机构成员单位组成，华北、中南、西南、西北、华东、东北地区已分别完成该年度检测，并于2008年第10期中国抗生素杂志整期全部发表。年度监测共获得10万8千多株细菌，革兰阳性球菌约占1／3，葡萄球菌居首位；革兰阴性杆菌约占2／3，大肠埃希菌居首位。居前10位的病原菌依次为大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、凝固酶阴性葡萄球菌、克雷伯菌属、金葡菌、不动杆菌属、粪肠球菌、嗜麦芽寡养单胞菌、阴沟肠杆菌和屎肠球菌。

各地区药物敏感性资料揭示我国细菌耐药严重，耐药率高，耐药菌呈上升趋势。不同地区耐药菌存在一定差异，如不同地区葡萄球菌耐药发生率在20%～70%；有的地区对喹诺酮类（左氧氟沙星、环丙沙星）耐药率高达87．5%。有地区大肠埃希菌、克雷伯菌和奇异变形菌产超广谱β内旋胺酶分别达53．5%、57．7%和68．7%；有地区耐甲氧西林金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌发生率分别达62．9%和77．4%；有地区粪肠球菌、屎肠球菌对高浓度庆大霉素耐药率分别为47．1%和78．5%；各地均已出现对万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺耐药菌株。重症监护室是重灾区，其耐药菌明显高于普通病房，主要包括铜绿假单胞菌、不动杆菌和葡萄球菌。与国外相比，我国部分耐药菌高于国外平均水平，个别细菌耐药率位居前列，如甲氧西林金耐药金葡菌、超广谱β内旋胺酶大肠埃希菌比例普遍高于欧美国家，但低于日本、韩国等周边国家，耐万古霉素肠球菌发生比例尚处于较低水平。

2007年12月10日卫生部负责人表示，细菌耐药监测是提高医疗质量的重要手段，对指导临床抗菌药物合理使用，遏制细菌耐药产生具有重要意义。监测成员单位要以更加积极态度参加此项工作，对拒不上报数据的医疗机构，卫生部将进行查处。2007－2008年度卫生部细菌耐药监测亦已基本完成并已总结，相信更高质量的监测结果不久将会发表。

四、常用耳毒性药物临床使用规范

据统计，我国现有残疾人约6千万，听力语言障碍者2千多万，其中老年性耳聋946万，7岁以下聋儿达80万，每年新增聋儿近3万。聋儿致聋除了遗传、感染、疾病、噪声污染和意外事故等情况外，相当一部分与不合理使用耳毒性药物特别是耳毒性抗生素有关。有文献报道，被调查的聋哑学生中1／3是由于使用耳毒性抗生素引起。聋前使用氨基糖苷类抗生素占被调查者的27%。一项甘肃省盲聋哑学校283名聋哑学生调查，药物性耳聋占37．1%。著名舞蹈千手观音21位聋哑演员，有18位于幼年因注射耳毒性抗生素致聋。

凡是对耳蜗和前庭有毒性作用的药物均称为耳毒性药物。目前已发现16类100余种可导致听力障碍的耳毒性药物。既有抗生素类耳毒性药物，也有非抗生素类耳毒性药物。抗生素包括氨基糖苷类、四环素类、糖肽类如万古霉素、去甲万古霉素等。非抗生素类耳毒性药物有细胞毒性类抗肿瘤药物如顺铂、卡铂、环磷酰胺、甲氨蝶呤、博来霉素等；NSAIDs如阿司匹林、吲哚美辛等；襻利尿药如呋塞米；抗疟药氯喹、奎宁；局部麻醉药以及重金属铅、汞等。

耳毒性药物导致耳聋除了药物本身外，尚与使用剂量、时间、给药途径、多种耳毒性药物联合应用、年龄、既往用药致听力损害以及遗传易感性有关。遗传易感性是有分子学基础的，如线粒体基因突变致个体对氨基糖苷类极其敏感。此外，氨基糖苷类抗生素可通过胎盘进入胎儿体内，损害耳蜗致先天性耳聋，妊娠早期尤为明显。有遗传性耳聋家族史的患者除了非常情况外禁止使用。

早在1999年5月1日，卫生部医政司就已颁布“常用耳毒性药物临床使用规范”（规范）。但目前仍然不时有儿童因医生使用耳毒性抗生素致聋的医疗纠纷和事故，需临床重视。“规范”对庆大霉素、新霉素、红霉素、链霉素、小诺米星、盐酸万古霉素、阿司匹林、奎宁、呋塞米、依他尼酸等30种耳毒性药物的使用，均作出了明确规定。规定对6岁以下儿童、孕妇、65岁以上老年人禁止使用。临床医师和药师一定要执行规范中的规定与要求，避免造成新的药源性耳聋患者，特别是婴幼儿和儿童。