趋化因子的多聚体形式

二、趋化因子的多聚体形式

迄今为止，所有的研究都表明在结晶或NMR分析条件下，趋化因子都以多聚体形式存在。除DF4是四聚体外，其他都是二聚体。然而不同的趋化因子二聚体结构差异十分明显，这与其一级结构有关。IL－8属CXC趋化因子，IL－8分子的第一个β片层有一个疏水性区域，两个IL－8分子单体即通过各自β片层的疏水性作用形成二聚体。这样两个β片层就形成了类似MHC分子中结合抗原多肽的沟槽。在CC趋化因子中，如MCP－1，二聚体的形成主要是通过其近N端的两个短的β片层间的相互作用完成的。这样形成的分子更像一个圆柱体，而不是像CXC趋化因子的那样两个单体叠加在一起。与其他趋化因子结构显著不同的是CX3C趋化因子即Fractalkine。它的分子量远大于其他分子，可达到95×10³（95kD）。其分子中有两个不同的结构域，可分为膜结合型和可溶型。膜结合型的Fractalkine的分子胞外N端是一个具有趋化功能的结构域，与其他趋化因子具有类似的分子结构和功能。C端是一个黏蛋白样分子，黏蛋白样分子与含18个氨基酸残基的跨膜片段及含37个氨基酸残基的胞内片段相连，该分子可在N端被蛋白水解酶水解脱落，形成可溶性的FKN，其他趋化因子未发现具有这个特征。

大多数趋化因子都有单体和二聚体两种形式，有些研究工作者认为二聚体的趋化因子并没有更重要的生物学作用。其依据是：第一，测量趋化因子单体和二聚体与其受体的亲和力，发现二聚体分子的解离常数较其单体与受体的解离常数或ED50高出好几个数量级，提示在生理浓度下，趋化因子更可能是以单体形式存在的。第二，对IL－8的一个突变体的研究发现，该突变体对中性粒细胞表现出与二聚体的IL－8分子同样的生物学效应，但该突变体不能形成二聚体。然而也有一些不同的实验，结果发现趋化因子二聚体的解离常数与其ED50是一致的。此外，异二聚体也表现为对其母体分子的抑制作用，如MCP－1的一种变异分子，它本身不能与MCP－1受体结合，但可与正常的MCP－1分子形成异二聚体，表明该异二聚体具有显著负性抑制作用。趋化因子二聚体的作用尚不明确。如果能证明趋化因子形成二聚体是其受体被激活的基本条件，这样就有可能通过抑制其二聚体的形成来调节某些生理过程或抑制某些病理过程，这可能是以趋化因子为靶点进行生物治疗的一条新途径。由于二聚体分子中的两个单体可能是通过个别位点相结合的，也就是说可能存在一个趋化因子——趋化因子相互结合的位点，这个位点可能是更为有效的治疗靶位。