蛋白家族对整合蛋白和－钙黏蛋白信号通路的调控

四、Rho蛋白家族对整合蛋白和E－钙黏蛋白信号通路的调控

1．Rho家族蛋白　与整合蛋白Rho家族蛋白主要包括Rho、Rac1和Cdc42等，是Ras基因超家族成员，主要参与细胞形态改变和细胞骨架组装等的过程。类似地，Rho家族蛋白也存在有活性（GTP结合状态）和无活性（GDP结合状态）两种状态。通常，RhoGDI（Rho GDP－dissaciation inhibitor）是GEF（guanine nucleo tide exchange factors）的一个靶蛋白。随着GDI的解离，GEF帮助GDP－Rho释放GDP，允许GTP与之结合。随后，GAPs（GTPase－activating proteins）蛋白可以增强Rho蛋白内在的GTPase活性，并将Rho恢复至GDP结合的无活性状态。活化的Cdc42与多种靶蛋白结合，其中包括PAK（p21－activated kinases）、IQGAP1和WASP（Wis－kott－Aldrich syndrome protein）。在细胞骨架的动态组装过程中，Rho家族蛋白具有核心的作用，主要参与应力纤维（stress fiber）、lamellipodia（扁足）和伪足的形成（图3－5）。

图3－5　Rho和Rac1／Cdc42对黏着斑形成的作用

以志贺菌（Shigella）侵入上皮细胞为例，入侵结构包括几种肌动蛋白集合蛋白如plastin、α－actinin和cortactin，以及那些被认为可以为细胞骨架和膜提供连接的蛋白（如ezrin）。志贺菌入侵伴随着依赖于Src的肌动蛋白结合蛋白cortactin磷酸化。Src磷酸化p190RhoGAP，调节Rho蛋白功能，同时拮抗Rho所依赖的张力蛋白形成。

在结肠癌细胞株Clone A中，α6β4整合蛋白与laminin黏附后，RhoA从细胞质中移位到伪足边缘的膜皱褶中，促其与β1整合蛋白结合。RhoA的移位可被磷脂酶所抑制，通过抑制cAMP依赖的蛋白激酶PKA而得到增强。3T3成纤维细胞通过整合蛋白黏附于Fn，Ras通路下游的MAPK即被活化。此种激活依赖于完整的细胞骨架，并与Rho家族蛋白功能相关。活化的MAPK可以磷酸化相应转录因子使其激活，从而参与基因表达调控。因此Rho蛋白可能通过调节细胞骨架的组装而参与整合蛋白功能中。

2．Rho家族和E－钙黏蛋白　Rho蛋白在所有真核细胞中控制肌动蛋白细胞骨架的组装，被认为是依赖于钙黏蛋白的细胞间黏附的重要调控因子。IQGAP1和α－连环蛋白竞争结合E－钙黏蛋白／连环蛋白，导致细胞间黏附的破坏。激活的Cdc42抑制IQGAP1的作用，因此推测Cdc42和IQGAP1分别是钙黏蛋白阳性和阴性分子开关。另外，E－钙黏蛋白能够激活PI3－K激酶，作用于Cdc42的上游和下游。不论机制如何，E－钙黏蛋白激活Cdc42，为E－钙黏蛋白介导的从外到内的信号提供进一步的证据。