蛋白酶家族

（一）COPD基因易感性

已知吸烟是COPD的主要高危因素，但是只有10%～20%的吸烟者发展成为有症状的COPD，许多家族史和双胞胎研究结果表明COPD患者中可能存在基因的易感性。随着分子生物学研究的深入，研究者们发现，蛋白酶/抗蛋白酶失衡和氧化/抗氧化失衡的根本原因在于基因的多态性和基因突变。

抗蛋白酶基因：α1－抗胰蛋白酶基因是迄今为止惟一确定的COPD相关基因。α1－抗胰蛋白酶是由肝脏和肺泡巨噬细胞分泌合成的急性期蛋白，可减弱急性损伤部位的中性粒细胞弹性蛋白酶对肺组织的过度破坏。肺泡巨噬细胞分泌的α1－抗糜蛋白酶和α2－巨球蛋白的多形性也与COPD的发生有关，详尽的作用机制有待进一步的研究。

肿瘤坏死因子（TNF）基因：炎前因子TNF－α能诱导炎症反应，增加气道中性粒细胞数目，促进中性粒细胞黏附而加强细胞外弹性蛋白溶解活性，在COPD发生发展中起重要作用。

囊性纤维化跨膜调节子基因：囊性纤维化跨膜调节子（CFTR）基因产物是位于气道上皮细胞顶部表面的氯通道，参与气道分泌的控制，CF杂合子可改变气道湿度和离子调节、改变黏膜清除能力，对刺激物易感性增加。

维生素D结合蛋白（VDBP）基因：VDBP是由肝脏分泌的55kD蛋白质，它可增加中性粒细胞对C5a的化学趋化作用，也可激活巨噬细胞，增强炎症反应。

COPD尚有微粒体环氧化物水解酶、谷胱甘肽S转移酶、结合珠蛋白、细胞外超氧歧化酶、组织蛋白酶G、ACE等候选易感基因，但它们与COPD的关系尚不确定，均有待进一步研究证实。

（二）蛋白酶/抗蛋白酶失衡

肺气肿的发病机制，目前认为是由于蛋白酶－抗蛋白酶系统失衡所致。正常时，蛋白酶活力和抗蛋白酶活力二者之间保持相对平衡状态，肺组织可保持正常而不受损。如果二者失衡，抗蛋白酶缺乏或相对减少或是蛋白酶相对增多，都可导致肺组织损伤，促使肺气肿的发生。

机体可引起肺组织破坏的蛋白酶主要有：①中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）。这是一种中性丝氨酸蛋白酶，参与肺弹性纤维的溶解，并且能刺激黏蛋白的分泌以及促使上皮细胞释放IL－8，参与炎症过程。②蛋白酶－3和组织酶G：二者均为丝氨酸蛋白酶，具有弹性蛋白溶解作用。③基质金属蛋白酶（MMPS）。MMPS主要由巨噬细胞产生，部分由中性粒细胞和上皮细胞产生，可降解所有肺实质中细胞外基质成分包括弹性蛋白、胶原、蛋白多糖、层粘连蛋白和纤维结合素。

抗蛋白酶主要有：①α1－抗胰蛋白酶（α1－AT）。这是肺实质中主要抗蛋白酶，由肝脏合成，对抗中性粒细胞弹性蛋白酶。②分泌性白细胞蛋白酶抑制物（SLPI）。由气道上皮细胞衍生而来的气道中最重要的保护物质。③α1－抗糜蛋白酶。④组织基质金属蛋白酶抑制物（TIMPS）：主要包括TIMP－1、TIMP－2、TIMP－3。

吸烟、空气污染、职业性粉尘接触以及呼吸道炎症、先天性遗传基因缺陷等多种因素均可引起蛋白酶/抗蛋白酶失衡。已知吸烟是公认的COPD的重要危险因素。肺内蛋白酶的失衡，导致大量蛋白分解酶聚集，继而引发炎症，炎细胞释放NE，从而加重了这种失衡。NE消化连接组织和蛋白聚糖，从而造成肺气肿病变的形成。NE除造成肺基质分解外，还可造成气道扩张、纤毛上皮变性和黏液腺增生，以及纤毛上皮摆动消失。此外该酶还具有极强的促分泌潜能，可以直接促进慢性支气管炎（慢支）的形成。近期研究也表明NE还可促进支气管上皮分泌IL－8与α1－AT相互配合产生趋化活性以及合并其他蛋白酶降解肺免疫球蛋白（Ig）和C3b受体，从而打破肺的免疫防御系统，加强炎症和细菌感染，促进了COPD的发展。

（三）氧化与抗氧化失衡

正常情况下，肺部产生一定量的氧化物，同时肺具有抗氧化系统，使氧化物的产生和清除处于平衡状态。如果机体氧化物产生增加或（和）抗氧化物减少、缺乏引起氧化/抗氧化失衡，则可导致气道和肺实质的损害。

（四）气道慢性炎症

COPD的发病机制尚未完全明了。目前普遍认为COPD以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征，在肺的不同部位有肺泡巨噬细胞、T淋巴细胞（尤其是CD8＋）和中性粒细胞增加。激活的炎症细胞释放多种介质，包括白三烯B4（LTB－4）、白介素－8（IL－8）、肿瘤坏死因子－α（TNF－α）和其他介质。这些介质能破坏肺的结构和（或）促进中性粒细胞炎症反应。