第二十四章人类免疫缺陷病毒感染中的

第二十四章　人类免疫缺陷病毒感染中的 肺部免疫防御和损害

人类免疫缺陷病毒（HIV）是获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的病原体，是能感染表达CD4受体的T淋巴细胞和单核－巨噬细胞的反转录病毒。HIV尚可通过CD4受体进入B淋巴细胞、树突状细胞、朗汉斯（Langerhans）细胞、胰岛细胞和胸腺细胞前体，不过其发生频率较低。此外，HIV感染程式尚包括缺少CD4分子的细胞，如CD8＋T细胞、有些神经细胞、肝细胞和上皮细胞。提示在理论上每种人类细胞都可被此种反转录病毒感染。HIV也可感染许多肺细胞。无症状病人肺细胞中可以含有原病毒DNA，只是其含量较之疾病晚期为少，提示肺实质细胞的感染是HIV感染的早期事件。病毒体进入肺部后的主要病理变化是发生下呼吸道大量的白细胞浸润，即肺泡炎。HIV感染病人肺中的免疫病理机制如下。

（1）疾病早期：①CD8＋T细胞毒T淋巴细胞（CTL）相关的T细胞肺泡炎；②来源于巨噬细胞细胞因子的局部产生下降；③次级淋巴样滤泡成为HIV的储存场所；④肺泡巨噬细胞、肺部CD4＋和CD8＋T细胞中可检出有HIV基因组的存在。

（2）疾病晚期：①肺部CD4T细胞数目的进行性减少；②机会性感染病人中的中性粒细胞聚集；③肺和血液微环境中HIV毒株的自主性演化。

一、HIV感染中宿主肺部的防御机制

在HIV疾病的早期，感染病人出现与局部免疫调节改变有关的轻度呼吸道并发症。多数的血清阳性个体中可出现与CD8＋T细胞浸润有关的间质性肺部疾病，并可在支气管肺泡抽取液（BAL）中证实有细胞毒淋巴细胞的增加。肺泡巨噬细胞（AM）的数目也有所增加，引起能反映抗病毒特异性免疫应答的巨噬细胞肺泡炎。HIV感染病人中的淋巴细胞和巨噬细胞肺泡炎是很特殊的，即在早期时免疫活性完整，而随着感染时间的延长，多数的病人因反转录病毒所致的局部免疫缺陷结果而出现感染性肺部并发症。

无症状的感染者中表现明显的细胞免疫应答，而在艾滋病病人肺中则是HIV的有害作用较为多见，但是这两种过程是难以截然分开的。

（一）对抗HIV和机会感染病原体的肺部T细胞免疫应答

HIV能引起肺间质中的CD8淋巴细胞数目大量增加，这显然与外周CD4淋巴细胞的减少不同。淋巴细胞肺泡炎主要是由于3种功能不同的CTL群体的区室化（compartmentalization）所致，即：①具有抗HIV活性的主要组织相容性复合体（MHC）_－限制性CD8＋CTL；②表达CD56和CD57自然杀伤（NK）相关标记的T细胞；③带有γ－δT细胞受体（TCR）的T细胞亚群。

1.H IV－特异性CT L的作用　CT L是肺部免疫系统对抗H IV的主要环节，因为这种细胞识别H IV结构蛋白表位，并可控制周围微环境中的病毒扩散。其细胞裂解是M H C－限制性的，因为抗H L A－A，H L A－B，H L A－C单克隆抗体（m Ab）能完全抑制对HIV－感染细胞的CT L活性。利用分子生物学方法即有可能研究肺部T细胞TCR群体。对BA L中T细胞上TCR－β^－链恒定区片段和可变区元件（Vβ）的利用情况分析结果表明，HIV感染肺部中的TCR群体是有限的，证实了TCR的单克隆性。肺部CT L显示体外对超抗原分子的低反应性，这种情况与T淋巴细胞受其相应的抗原刺激后而形成耗竭性细胞相似。总之，这些资料表明，肺部的M HC－限制性CT L可识别和攻击HIV－感染的细胞。无症状病人中这些细胞的出现常与病毒由血流中的清除有关，并且是阻止病毒向周围微环境中扩散的一种有抵抗力状态。在整个疾病的早期过程中，BA L中都有较高水平的CT L，而且有时亦可见于长期的不发展为显性疾病的被感染者。

CD8－CT L是针对HIV蛋白和H IV－感染细胞的存在而移动至肺实质中的细胞。CT L肺泡炎就是由次级淋巴样组织中的上述未活化T细胞在趋化吸引分子（趋化因子和白细胞介素）的作用下，转移至肺实质中的结果。局部释放的炎症介质所诱生的黏附分子的表达将促使CT L与细胞和细胞外介质组分发生作用，并且移动至发生炎症的肺实质。此外，细胞因子网络则对CT L在肺部微环境中的增殖上起作用。细胞因子，如IL－2和IL－15及其配体的结合可决定启动CT L细胞周期发展的调节性相互作用。

2.表达N K相关标记肺部CD8＋T细胞的作用　在HIV－感染病人的肺中可以分离出为数较多的表达CD56－相关标记并具有类似N K活性的肺部T细胞，肺泡炎中的这类细胞多数是CD16阴性，并不参与宿主对H IV的防御，而是在针对肺部病原体的抵抗力上起作用。但是必须指出的是，在H IV疾病的不同时期中N K细胞在控制机会感染的杀灭功效上有所不同。虽在晚期病人肺部也可发现有N K细胞，HIV疾病发展时，N K细胞活性常发生进行性的下降。这种转变多与机会感染的发生有关，而且多系由于细胞因子产生的改变，其中包括能增强自然免疫的IL－2和IL－12。

此外，尚发现有一表达N K细胞标记的CD8 T细胞亚群也与HIV疾病的发展有关。已证实表达CD57 N K－相关标记的肺泡内T细胞可在晚期的HIV感染病人肺中发现，而且这些细胞的聚集反映了肺部CT L功效的进行性下降。一般肺部有CD57＋T细胞所致的糖基化非抗原特异性细胞毒功能的可溶性抑制物释放，和N K细胞及M HC－限制性CT L活性的下调之间表现明显的相关性，这种细胞毒功能可溶性抑制物分泌的出现与HIV感染和HIV蛋白的存在无关。因为CT L及其靶细胞之间的细胞－细胞接触并未受到影响，这种未获定性的因子可能是阻抑细胞裂解过程的共有步骤。

3.表达γ－δT CR T细胞的作用　在有些HIV感染病人的肺间质和肺泡间隙中γ－δT淋巴细胞显著上升。虽已知γ－δT淋巴细胞与宿主的局部防御机制有关，但是此种细胞扩增的确切意义还是不大清楚的。γ－δT淋巴细胞在局部免疫系统方面的作用所知不多。有的报告这种细胞既能识别典型的M H C分子，也可识别M HC相关性基因产物或高度保守的抗原，如热休克蛋白。通过对不同种类抗原的识别和提呈至由α－βT细胞所识别者，γ－δT细胞构成宿主对抗病原体的另外一种防御机制。此外，γ－δT细胞也可在启动巨噬细胞上起作用。在多种应激条件下，γ－δT细胞产生一定量的IFN－γ，这种细胞因子对于促使巨噬细胞处于一种启动状态的诱导和维持是在所必需的。另外也可诱发巨噬细胞中TNFα的释放。HIV感染病人的AM是一种事先活化的细胞，能产生大量的促炎性细胞因子。因而很有可能γ－δT细胞也与AM也与AM活化状态的诱导与维持有关。

（二）肺泡巨噬细胞和细胞因子的产生

在有和无肺部感染的HIV血清阳性个体或其他呼吸道疾病中都可发现有巨噬细胞肺泡炎。AM是肺部免疫系统的主要启动者和调节者，因有些细胞能活化许多同种反应性应答以清除异体抗原。肺部巨噬细胞通过释放对异种物质有毒性作用的氧代谢中间产物，直接参与对肺部机会感染病原体的细胞内杀灭过程。此外，对于有些病原体，如对细胞内寄生的衣原体、真菌和原虫的杀灭，尚需有效的巨噬细胞－T细胞协同作用。病原体首先通过巨噬细胞的内吞（endocytosis）而被吞入；发生降解，然后部分分子被转运至细胞膜，在此与MHC－Ⅱ类分子相结合，并将非己的抗原提呈至肺部T细胞的TCR。作为一种专职抗原呈递细胞（APC），AM能释放一些引起效应性机制扩增的生物介质，从而清除已侵入的微生物。因此，在有免疫活性的个体中，组织巨噬细胞数目的增加有助于激发对抗微生物或HIV的有效细胞免疫应答。在不很严重的免疫缺陷的HIV感染病人中，巨噬细胞肺泡炎可以自行消退或者稳定化。

1.导致巨噬细胞肺泡炎形成的机制　巨噬细胞肺泡炎是由于外周血单核细胞的移动或原位巨噬细胞群体的自我复制而形成。事实上发生于健康人肺中每日缓慢的单核细胞移动速率在HIV感染时有所增加。大部分的AM有类似单核细胞的特征。可见在感染时出现有血液至肺部的单核细胞重新分布的加强。具有调节白细胞定居和趋化吸引性单核因子产生功能的局部上皮细胞调节因子，也可能在此现象中起协同作用。此外，巨噬细胞趋化吸引细胞因子，例如TNFα，IL－8，RANTES（regulated on activation normal T cell expressed and secreted），巨噬细胞炎症蛋白－1a（MIP－1a）和其他趋化因子以及单核细胞移动能力抑制物，均可将单核细胞固定于肺部炎症病灶。

另外已证明，在HIV感染时巨噬细胞生长因子也可诱导原位巨噬细胞的自我更新过程。特别是能诱发巨噬细胞复制的集落刺激因子（CSF），如粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子（GM－CSF）与控制HIV疾病时肺部巨噬细胞的复制有关。依此理论，在HIV感染中表达与细胞周期有关的Ki69抗原的肺泡巨噬细胞数目增加。这些细胞能合成GM－CSF，带有GMCSF受体，并且在CSF刺激后进入细胞周期的增殖时相，提示这些细胞本身就可决定巨噬细胞群体的生长和分化。

2.肺泡巨噬细胞的免疫调节作用　对于HIV－感染病人肺中的细胞网络曾经进行了很多的研究以确定何者决定针对HIV及微生物的免疫应答。有很多来源于巨噬细胞的细胞因子可以在局部释放，其中包括TNFα，IL－1，IL－6，IL－8，IL－12，IL－15，IFN－γ，IFN－可诱导性蛋白（IP）－10，GM－CSF和MIP－1a。这些细胞因子及其受体之间的相互关系构成了能修饰HIV－特异性CTL和AM功能活性的效应网络。

首先，AM的APC能力可以受到细胞因子的修饰。正常的AM虽也表达MHC－Ⅱ类分子，但在致敏T细胞的功能上毕竟还是一种较弱的抗原呈递细胞；而在HIV感染个体中所获得的巨噬细胞则能较强地促进T细胞的增殖活性。HIV感染的肺中有多种反受体（counter－receptor）在促使A M与T细胞接触上起作用，包括L AF－1（CD11a/CD18）与ICA M－1（CD54）和ICA M－2（CD102）；B7（CD80）与CD28；LF A－3（CD58）与CD2；VCA M－1（CD106）CD与49d/CD29以及CD5与CD72。也已证实，局部释放的IL－15能持续地上调与APC－T细胞接触有关的共同刺激分子表达，也可促使与巨噬细胞辅佐功能和肺部T细胞增殖活性有关的细胞因子表达。病人中的这些肺部T细胞往往表现Ⅰ型细胞因子产生应答程式（Tc1）。

在HIV感染时有A M所分泌的多数生物应答修饰物（其中也包括T NFα）均可使T细胞与产生细胞因子的A M密切接触，从而在原地诱发局部淋巴细胞的增殖，促成CT L肺泡炎的形成。HIV感染病人中的A M表达分子量为26×10³穿膜形式的T NFα（m T NFα），T NFα首先合成成为分子量为16×10³的Ⅱ型糖蛋白（gp120），然后通过前体分子的裂解而生成分子量为17×10 ³的成熟可溶性型式T NFα。可溶性的分子量17×10 ³ T NFα通过与T NF受体（T NFR）的结合而表现其功效，m T NFα是一种含有疏水性部分的完整多肽，与一些直接细胞接触依赖性的相互作用有关。因为A M－T细胞接触可启动HIV－阳性个体T细胞的增殖活性，m T NFα在维持A M－T细胞相互作用，故在T细胞肺泡炎形成的过程中至关重要。

有资料提示在HIV疾病过程中，肺中IL－2细胞来源的Ⅰ型辅助性T细胞（Th1－T细胞）的数目发生进行性的下降。所以应当另有其他的细胞因子来替代IL－2，以促成H IV－特异性CT L浸润的形成。的确与外周组织中的淋巴细胞减少明显的不同，HIV在不同的器官和组织内引起明显的CD8＋T细胞浸润，包括肺、淋巴结、肝、涎腺、肾和骨髓。近期研究提示，组织巨噬细胞在此种现象中并非仅仅只是一种旁立的细胞，而是参与了作用。由于CD4＋T细胞进行性数量上缺陷的结果而使IL－2缺少时，IL－15在CD8＋T细胞的区室化过程中起重要作用。例如，IL－15可在肺中诱发与清除肺泡中H IV－感染细胞有关的单克隆CD8＋CT L的增殖；对新移入的CT L有趋化吸引作用，并可抑制肺中T细胞的凋亡过程。IL－15的所有这些效应作用都是通过与IL－2R的β和γ链以及与IL－15α受体的结合所介导的。

总观上述资料可以设想，在疾病的早期，即当CD4 T细胞的数目仍处于正常范围之时，IL－2的区室化是肺部CT L群体增殖和活化中的一种重要步骤。而有些病人当其发展成为艾滋病时，肺泡巨噬细胞可通过释放IL－1直接促使淋巴细胞肺泡炎形成。其他的一些分子，如由HIV感染病人巨噬细胞产生的IL－12也可能涉及肺部CT L的增殖信号。由于这种细胞因子具有活化N K细胞和T细胞的能力，故有助于未致敏的Th T细胞转变发生Th1应答，成为诱发抗微生物感染抵抗力中的关键性分子。IL－12也是促使肺泡内CT L群体局部生长的另一因素。

二、导致HIV疾病中局部免疫活性降低和肺部损害的机制

必须指出的是，在HIV疾病的不同时期内肺部免疫系统在控制HIV感染的功效上有所不同。特别是在HIV疾病过程中可发生CT L活性的进行性下降。这种变化能促使机会感染的发生，并且很可能取决于能增强细胞毒活性的一些细胞因子产生上的改变。

（一）导致局部免疫缺陷的机制

虽然有上述宿主防御机制的活化，但多数病人可因时发生局部免疫缺陷，因而导致机会感染的发生。目前已知至少有3种因素与区限性免疫缺陷的发生有关：肺部CD4＋T细胞的丧失；HIV－特异性CTL细胞毒活性的缺陷和肺部免疫活性细胞细胞因子产生程式的改变。

1.肺部CD4＋T细胞的丧失　一般而言，肺部机会感染的发生与CD4＋T细胞的进行性下降之间有明显的相关性。组织中CD4＋T细胞在维持有效的抗病原体的T细胞介导免疫应答中是必需的；这也就可以解释为什么HIV诱导的CD4＋T细胞缺陷能引起对肺部感染易感性的增高。维持肺部的CD4＋T细胞需要有T细胞不断地流入肺部。事实上，生理性死亡的肺部T细胞是通过由次级淋巴样滤泡中T细胞的移入所替代的。不过，在多数HIV感染的个体中，CD4＋T细胞的自发性凋亡过程加快，以致不能有效地得到新的CD4＋T细胞的补充。这种情况提示凋亡机制的改变可能与局部免疫活性的降低有关。

在HIV感染时有两种途径促使CD4＋T细胞死亡：通过HIV本身表达于感染细胞表面，或存在于循环免疫复合物中的病毒蛋白。如gp120可以与Th T细胞上的CD4＋T细胞受体结合。从而激发CD4＋T细胞的凋亡。在此情况下，感染的和未感染CD4＋T细胞间的细胞－细胞接触。以及淋巴结生发中心滤泡树突状网络中HIV的局部高浓度多可增强感染速率和刺激CD4＋T细胞在肺部次级淋巴样组织中的移动。此外，HIV感染的Th T细胞由于细胞质内原病毒DNA的聚集，或者由于抗原或超抗原的刺激而发生凋亡。事实上细胞质内DNA可以在一些HIV－感染者的T细胞内发现。也有资料表明，控制活化诱导细胞死亡分子的调节失常能影响肺部CD4＋T细胞的进行性丧失。因为肺部T细胞过量表达Fas。AM也可表达Fas配体（TNF配体超家族中的相应分子），故很有可能这些相应分子的结合将使CD4＋T细胞凋亡速率增加。HIV感染AM细胞和未感染T细胞间的融合形成也是肺微环境中CD4＋T细胞缺失的另一原因。

2.HIV特异性CTL细胞毒活性的缺陷　进行性免疫缺陷发生的第二种机制是肺部CTL裂解细胞活性和功效的逐步下降。事实上CD8＋T细胞的数量与活性在HIV疾病的不同时期中有所不同，而在疾病的晚期，高度水平的感染与肺部CTL和NK细胞应答的消失以及不能控制机会感染的发生同时存在。Agostini等证实了HIV在体内对肺部CD8＋T细胞的感染性；如检测肺部T细胞亚群中的原病毒浓度时，结果发现多数原病毒DNA发现于高度阻抑的CD4＋T细胞亚群，但用聚合酶链反应（PCR）检定法直接对CD8＋T细胞亚群进行检测，则发现这些细胞群体上也可带有可检出量的HIV－DNA。很有可能，肺部环境的感染和CD8＋T细胞的区室化可能在HIV特异性CTL功能活性下降上起作用，从而促使HIV疾病的发展。

其他与CTL应答消失有关的因素包括：①CD4＋T细胞的减少和功能性缺陷（见上述）；②进行性地不能释放CTL表现其功效所必需的细胞因子，如IL－2和TNFα；③抑制性细胞因子（TGFβ，IL－10）的不适当分泌；④HIV变异毒株的出现；⑤可溶性抑制物的产生；⑥肺部Th1/Th2调节网络的改变，此外，因为Fas和gp120HIV蛋白有一较短的序列同源，故抗gp120抗体能与Fas发生交叉反应，从而传递诱生凋亡信号至CD8＋T细胞。此种现象可在带有大量CD95的肺部CD8＋T细胞的进行性消失上起作用。

3.细胞因子调节网络的改变　Th1/Th2调节网络的改变在确定局部免疫活性进行性的缺陷上也很重要。HIV感染后，决定细胞免疫并可产生IFN－γ，IL－2和T NFβ的Th1 T细胞转变成Th2 T细胞，同时释放出IL－10，IL－6和IL－4。这种使免疫调节细胞平衡发生改变的细胞转变，可以引起肺部抗病原体的保护性细胞应答的进行性消失。事实上，Th1 T细胞可以决定对于数种在HIV感染时定居于肺部的细胞内寄生微生物的抵抗力。不过也应当指出，有关HIV感染时Th1至Th2 T细胞转变的报告结果并不一致，目前对于在肺部是否也有这种针对HIV或机会感染病原体的免疫平衡发生，尚不清楚。

（二）细胞免疫应答介导肺上皮细胞的损害

晚期HIV感染整个过程中的常见改变是由于肺泡毛细血管膜交换能力缺陷所致的一氧化碳（CO）扩散能力下降和在所有卡氏孢子虫（Pneumocystis carinii）肺炎病人中所出现的运动后异常氧合过程。此外，在无可检出肺部感染或肿瘤，但有高强度肺泡炎的HIV感染病人中，其平均CO转移因子（T L CO）值下降，而99m Tc－二乙烯三胺五乙酸盐清除率（DPT A－CI）加速。HIV和其他病原体可通过下述机制损伤肺泡的结构。

1.CT L在肺部损害中的作用　因为HIV可扩散至肺上皮细胞，故这些细胞就可成为在针对HIV的免疫应答中，由血流移入肺实质，然后到达上皮细胞表面CT L的靶细胞，无肺部疾病的HIV－血清阳性个体具有高强度的肺泡炎，并有肺功能下降的事实，支持了以上的理论。事实上，CD8＋T细胞肺泡炎的强度与上皮细胞通透性数值（由OPT A－CI所确定）之间存在明显的相关性；K CO和PaO2的异常也与肺泡CD8＋T细胞绝对数目的增加相关。

2.来源于巨噬细胞细胞因子在肺部损害中的作用　来源于巨噬细胞的细胞因子也与肺部的损害有关。因为T NFα能改变肺部内皮细胞，引起水肿和间质损伤，故此种细胞因子的慢性释放可以直接地在肺功能下降上起作用。这种诱发肺泡上皮细胞损伤的细胞因子的释放也可使机会感染病原菌定居肺组织的可能性增加，使肺功能进一步地下降。

3.多核白细胞在肺部损害中的作用　正常不吸烟个体的肺泡或肺间质组织中的多核白细胞（PM N）为数不多（5%）。与之不同的是，在多数艾滋病病人中，呼吸道的感染性炎症过程则是一种高强度的中性粒细胞性的肺泡炎。而且在无细胞存在的BA L中有非特异性炎症标记存在。更为重要的是，在IL－8水平和中性粒细胞数目的变化与肺泡动脉氧压差异之间有显著的相关性，提示PM N的局部聚集在肺功能下降上起作用。目前认为来源于中性粒细胞的氧中间代谢产物和蛋白酶可以对上皮细胞表现直接毒性作用。由病原体所诱发的免疫应答可能激发中性粒细胞的细胞外脱颗粒过程，从而在肺泡结构损害上起明显的作用。

三、肺细胞中的HIV感染

反转录病毒在原发感染后扩散至全身，然后区室化于次级淋巴样组织。细胞外的病毒体在滤泡树突状细胞网络中被捕捉，并构成对淋巴样细胞的持续性感染的来源。艾滋病发生后，淋巴结中滤泡树突状细胞网络的分解使之不能再行捕捉细胞外的病毒体，而有利于HIV由次级至三级淋巴样组织的重新分布。因为肺被认为是典型的三级淋巴样器官，因而HIV很早就可扩散至肺中存在的细胞群体。已证实游离的病毒体能穿过肺泡－毛细血管膜而进入肺实质，并感染其中的T细胞。

在非淋巴样肺细胞群体，如巨噬细胞中也可发现有感染和HIV基因组的整合。因而很有可能血液中带有原病毒的CD4＋单核细胞亦可入肺，并在此分化成潜伏性感染的AM。近期并证实了趋化因子受体在HIV感染病理生理中的重要性。趋化因子受体，如CXC受体（CXCR）和CC－受体（CCR）都是广泛表达于免疫细胞上的特异性G－蛋白，并在白细胞趋化过程中表现其关键性作同。CXCR4是嗜T细胞HIV毒株的共同受体；而CCR5则是感染巨噬细胞毒株的共同受体，这些受体在HIV感染的肺部靶细胞上起作用。

（一）HIV感染中的靶细胞

1.肺部T细胞　已有报告表达CD4受体的肺部淋巴细胞是HIV感染的主要靶细胞，在多数病人体内可以证实有HIV对肺部CD8细胞组分的感染性。如用DNA－PCR检测肺部T细胞亚群中的原病毒含量时，可以发现BAL中多数原病毒DNA均在高度阻抑的CD4T细胞亚群中存在；但如直接对CD8细胞亚群进行PCR分析时，这一细胞群体也带有可检出量的HIV－DNA。而且肺部CD8＋T细胞中的原病毒含量较之同一病人外周血中分离的相应标本者有上升的趋势。

这些发现在了解肺部CTL裂解细胞活性的进行性下降上有重要意义。活化的HIV－特异性CTL与肺部微环境中相应靶细胞的反复接触，最后必然要导致CD8细胞的感染。有一体外研究证实HIV可以通过持续性感染的CD4细胞和CD8＋CTL之间的细胞－细胞接触而传播。另有一理论认为肺部HIV－特异性CTL系来源于在次级淋巴样滤泡中暂时共同表达CD4和CD8决定因子的T细胞前体。

2.肺部巨噬细胞　肺泡细胞群体中为数众多的肺巨噬细胞是首先被HIV感染的细胞类型。AM在体内静止状态下亦可被HIV感染，但却并不是病毒复制的场所。不过HIV感染病人肺中自发释放的细胞因子则能使HIV在AM中的复制增强。有感染性的HIV进入AM需要与细胞表面CD4相互作用，因为可溶性CD4能阻抑肺部AM中的感染。

来源于BAL中的HIV克隆是高度嗜单核细胞性的；而且嗜单核细胞HIV毒株在疾病发展时增加，最近证实，BAL细胞中的HIV毒株，而不是来自外周血细胞者，含有V3功能区核苷酸序列，并与C－末端区有高度的同质性和高度保守的带负电荷的氨基酸基序。这种情况提示感染AM的HIV毒株较之感染血液单核细胞者由祖代品系有了进一步的演化。很有可能，在疾病发展时肺部和血液微环境中的病毒毒株并非处于无限制性的双向移动形式，而是自主地演化过程。事实上HIV感染个体的肺泡细胞能自发地释放许多生物介质，它们不仅能激发肺部免疫活性的活化，而且相反的却可增强HIV的表达。在此方面，HIV在AM中的含量与TNF－α之间有直接的关系。

3.其他肺部细胞　HIV序列和蛋白质以及HIV基因组的整合不仅可见于HIV感染病人肺部的AM和淋巴细胞，亦可在树突状细胞和非免疫活性细胞内发现，如肺成纤维细胞和上皮细胞。很有可能这些细胞在机会感染发生很久以前即已被感染。这是因为HIV序列在感染的所有时期中都可在HIV血清阳性个体的呼吸道内检出。不过检出的水平不一，且受到几种因素的影响，如吸烟和抗病毒治疗。

四、HIV感染在肺部的效应

肺部微环境可在HIV感染的早期即被艾滋病的病原体所感染。HIV在肺泡内的存在可激发被认为在清除反转录病毒感染中起主要作用的明显免疫应答。在此A M并非仅只是宿主抗HIV防御机制中的旁立细胞，因为这些细胞能主动地释放各种炎症介质，例如单核因子、促炎细胞因子、趋化因子和促进CT L应答的生长因子。发生于肺部微环境中的H IV－特异性CT L、A M所提呈的HIV抗原和靶细胞之间的反复接触导致CD8细胞组分的感染。CD8细胞的感染和CD4细胞的下降，可使HIV－特异性CT L和类似N K细胞的CT L活性发生原位进行性的下降，从而有利于机会感染的出现和肺部疾病的发展。由于HIV和机会感染病原体在肺部存在的结果，A M可持续地释放细胞因子；这些细胞因子不但能影响其他免疫活性细胞的活化状态，也可有利于HIV有毒力毒株的扩散和在有的病人中发生呼吸衰竭。因此，在H IV疾病的晚期时，与清除病毒有关的细胞和细胞产物相反的却可有利于H IV向肺部的扩散和肺部疾病的发展。

（余传霖）

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